α-defenzin

α-defenziny jsou malé antimikrobiální peptidy s baktericidními účinky působící proti grampozitivním i gramnegativním bakteriím. U lidí jsou nejhojněji exprimovány v Panethových buňkách a neutrofilech. U potkanů a ostatních savců, s výjimkou myší, nebyla v neutrofilech detekovaná exprese α-defenzinů.[1]

Struktura

Defenziny jsou 30-40 aminokyselin dlouhé, kladně nabité, peptidy bohaté na cystein. Typicky zaujímají konformaci beta-listů. Funkční strukturu stabilizují 3 konzervované disulfidické můstky, podle nichž se defenziny dělí na α- a β-defenziny.[2] Z chemického hlediska jsou rozpustné ve vodě, avšak stále jsou schopny internalizace do lipidové membrány bakterií.

Funkce

Díky svým kladným nábojům dochází k elektrostatickým interakcím s negativně nabitými složkami bakteriální membrány, čím vyvolávají zvýšenou permeabilitu membrány ústící v osmotickou smrt buňky. Savčí buňky jsou proti působení defenzinů přirozeně chráněny díky neutrálnímu náboji fosfolipidových membrán a přítomnosti cholesterolu.[3]

Studie z roku 2005 srovnala baktericidní účinky α-defenzinů na modelech in vitro. Baktericidní potenciál vůči Gram-positivním baktériím (S. aureus) byl kvantifikován a vyjádřen pořadím HNP2 > HNP1 > HNP3 > HNP4. Pro Gram-negativní bakterie (E. coli) bylo pořadí efektivnosti vyhodnoceno jako HNP4 > HNP2 > HNP1 = HNP3. HD5 byl v obou případech srovnatelný s nejúčinnějšími HNP, zatímco HD6 nevykazoval výrazné baktericidní schopnosti.[4]

HD5 a HNP1 navíc vykazují schopnost inhibovat růst a tvorbu spor mikrosporidií a zabraňují kolonizaci Toxoplasma gondii.[5]

Defenziny hrají též důležitou úlohu v regulaci zánětu díky své schopnosti regulovat produkci prozánětlivých cytokinů. α-defenzíny produkované polymorfonukleárními buňkami mohou inhibovat sekreci cytokinů a oxidu dusnatého (NO) z makrofágů u chronických zánětů.[6]

HNP1-3 působí také jako chemoatraktanty pro monocyty.[7]

Exprese lidských α-defenzinů

V současnosti je popsáno 6 α-defenzinů. První čtyři, označené jako HNP1-4 (Human neutrophil peptide) jsou produkovány polymorfonukleárními buňkami, monocyty, lymfocyty a NK buňkami, zatímco zbývající dva, HD5-6 (human defensin) jsou produktem Panethových buněk v kryptách tenkého střeva.

Exprese HNP1-3 je regulována prozánětlivými cytokiny, jako jsou IL-1β, IL-6 a TNF-α.[8] Neobjasněná signalizační kaskáda zahrnuje stimulaci NOD2 (nucleotide-binding oligomerization domain 2), která je též potřebná k aktivaci HD5-6.[9]

Syntéza

Defenziny vznikají ve formě neaktivních preprodefenzinů a k aktivaci musí podstoupit posttranslační modifikace pro odstranění pre- a pro-sekvence. Pre-sekvencí je obvykle signalizační peptid, který je odstraněn po translokaci do Golgiho aparátu. Po odstranění pro-sekvence jsou funkční HNP1-4 uloženy v granulách polymorfonukleárních buněk.

Reference

  1. ↑ Ganz T. Defensins: antimicrobial peptides of innate immunity. Nature Reviews Immunology. September 2003, s. 710. Dostupné online. DOI 10.1038/nri1180. (anglicky) 
  2. ↑ Verma C, Seebah S, Low SM, Zhou L, Liu SP, Li J, Beuerman RW. Defensins: antimicrobial peptides for therapeutic development. Biotechnology Journal. November 2007, s. 1353. Dostupné online. DOI 10.1002/biot.200700148. (anglicky) 
  3. ↑ Tytler EM, Anantharamaiah GM, Walker DE, Mishra VK, Palgunachari MN, Segrest JP. Molecular Basis for Prokaryotic Specificity of Magainin-Induced Lysis. Biochemistry. April 1995, s. 4393. Dostupné online. DOI 10.1021/bi00013a031. (anglicky) 
  4. ↑ Ericksen B, Wu Z, Lu W, Lehrer RI. Antibacterial Activity and Specificity of the Six Human α-Defensins. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. January 2005, s. 269. Dostupné online. DOI 10.1128/AAC.49.1.269-275.2005. (anglicky) 
  5. ↑ Tanaka T, Rahman M, Battur B, Boldbaatar D, Liao M, Umemiya-Shirafuji R, Xuan X, Fujisaki K. Parasiticidal activity of human α-defensin-5 against Toxoplasma gondii. In Vitro Cellular & Developmental Biology - Animal. June 2010, s. 560. Dostupné online. DOI 10.1007/s11626-009-9271-9. (anglicky) 
  6. ↑ Miles K, Clarke DJ, Lu W, Sibinska Z, Beaumont PE, Davidson DJ, Barr TA, Campopiano DJ, Gray M. Dying and Necrotic Neutrophils Are Anti-Inflammatory Secondary to the Release of α-Defensins. The Journal of Immunology. August 2009, s. 2122. Dostupné online. DOI 10.4049/jimmunol.0804187. (anglicky) 
  7. ↑ McDermott AM. Defensins and Other Antimicrobial Peptides at the Ocular Surface. The ocular surface. October 2004, s. 229. Dostupné online. PMID 17216098. (anglicky) 
  8. ↑ Rodríguez-García M, Oliva H, Climent N, García F, Gatell JM, Gallart T. Human immature monocyte-derived dendritic cells produce and secrete α-defensins 1–3. Journal of Leukocyte Biology. November 2007, s. 1143. Dostupné online. DOI 10.1189/jlb.0507295. (anglicky) 
  9. ↑ Negroni A, Stronati L, Pierdomenico M, Tirindelli D, Di Nardo G, Mancini V, Maiella G, Cucchiara S. Activation of NOD2-mediated intestinal pathway in a pediatric population with Crohn's disease. Inflammatory Bowel Diseases. August 2009, s. 1145. Dostupné online. DOI 10.1002/ibd.20907. (anglicky)