Μ opioidní receptor

Aktivní a neaktivní μ opioidní receptory[1]

μ opioidní receptory, čti mjů (MOR) jsou třídou opioidních receptorů s vysokou afinitou pro enkefaliny a beta-endorfin a nízkou k dynorfinům. Proto jsou oba označovány také za μ opioidní peptidové (MOP) receptory. Prototypem agonisty μ opioidního receptoru je morfin jako primární psychoaktivní alkaloid v opiu. Jde o inhibiční receptor spřažený s G-proteinem, který aktivuje alfa podjednotku G I, inhibici aktivity adenylátcyklázy a snižující hladinu cAMP.

Struktura

Struktura komplexu µ opioidního receptoru-Gi proteinu byla publikována v roce 2018 pomocí kryoelektronové mikroskopie.[2]

Varianty

Tři varianty μ opioidního receptoru jsou dobře charakterizovány, nicméně RT-PCR identifikovala až 10 celkových sestřihových variant u lidí.[3][4][5]

μ 1Nejvíce prostudovaný
μ 2TRIMU 5 je selektivní agonista receptoru μ 2.[6]
μ 3tato varianta byla poprvé popsána v roce 2003.[7] Je citlivý na opiátové alkaloidy, ale ne na opioidní peptidy.[8]

Výskyt

Mohou existovat buď presynapticky nebo postsynapticky v závislosti na typech buněk.

Tyto opioidní receptory existují většinou presynapticky v periakveduktální šedé oblasti a v povrchovém dorzálním rohu míše (konkrétně substantia gelatinosa Rolando). Jinak se také vyskytují ve vnější plexiformní vrstvy čichové cibule, nucleus accumbens, v několika vrstvách mozkové kůry a v některých jádrech amygdaly, stejně jako v jádru solitárního traktu.

Některé MORs byly nalezené ve střevním traktu. Aktivace těchto receptorů inhibuje peristaltický účinek, což způsobuje zácpu, hlavní vedlejší účinek μ agonistů.[9]

Aktivace

MOR může zprostředkovat akutní změny v neuronální excitabilitě prostřednictvím potlačení presynaptického uvolňování GABA. Aktivace MOR vede k různým účinkům na dendritických trnech v závislosti na agonistovi a může být příkladem funkční selektivity u μ receptoru.[10] Fyziologické a patologické role těchto dvou odlišných mechanismů je třeba objasnit. Oba jevy se mohou podílet na závislosti na opioidech a na deficitech způsobených opioidy v kognitivnch schonpnostech.

Aktivace μ opioidního receptoru agonistou, např. morfininem způsobuje analgezii, sedaci, mírně snížený krevní tlak, svědění, nevolnost, euforii, snížené dýchání, miózu (zúžené zornice) a sníženou motilitu střev často vedoucí k zácpě. Některé z těchto účinků, např. analgezie, sedace, euforie, svědění a snížené dýchání, mají tendenci se snižovat s pokračujícím užíváním při rozvoji tolerance. Mióza a snížená pohyblivost střev mají tendenci přetrvávat, tj. k těmto účinkům se vyvíjí malá tolerance.

Kanonická izoforma MOR1 je zodpovědná za analgezii vyvolanou morfinem, zatímco alternativně sestřižená izoforma MOR1D (prostřednictvím heterodimerizace s peptidovým receptorem uvolňujícím gastrin) je nutná pro svědění vyvolané morfinem.[11]

Deaktivace

Stejně jako u jiných receptorů spřažených s G-proteinem je signalizace u opioidního receptoru ukončena několika různými mechanismy, které jsou upregulovány chronickým užíváním, což vede k rychlé tachyfylaxi.[12] Nejdůležitějšími regulačními proteiny MOR jsou beta-arestiny arrestin beta 1 a proteiny beta 2,[13][14][15] a proteiny RGS RGS4, RGS9-2, RGS14 a RGSZ2.[16][17]

Dlouhodobé nebo vysokodávkové užívání opioidů může také vést k jejich toleranci. To zahrnuje downregulaci exprese MOR genu, takže počet receptorů prezentovaných na buněčném povrchu je ve skutečnosti snížen, na rozdíl od krátkodobější desenzibilizace indukované p-arestiny nebo proteiny RGS.[18][19][20] Další dlouhodobou adaptací na užívání opioidů může být upregulace glutamátových a jiných drah v mozku, které mohou mít opioidní protikladný účinek, takže snižují účinky opioidních léčiv změnou downstream cest, bez ohledu na aktivaci MOR.[21][22]

Tolerance a předávkování

K fatálnímu předávkování opioidy obvykle dochází v důsledku bradypnoe, hypoxémie a sníženého srdečního výdeje ( hypotenze se vyskytuje v důsledku vazodilatace a bradykardie dále přispívá ke snížení srdečního výdeje).[23][24][25] Potenciační účinek nastává, když se opioidy kombinují s ethanolem, benzodiazepiny nebo barbituráty, což má za následek zvýšené riziko předávkování.[23][24] Podstatná tolerance k respirační depresi se vyvíjí rychle a tolerantní jedinci mohou snášet větší dávky.[26] Tolerance k respirační depresi se však během vysazení ztrácí stejně rychle.[26] Mnohé předávkování se vyskytuje u lidí, kteří zneužívají své léky poté, co byli v době vysazení dostatečně dlouho, aby ztratili toleranci k respirační depresi. Méně časté předávkování způsobuje cirkulační kolaps.

Předávkování opioidy může být rychle reverzováno použitím opioidních antagonistů, nejčastěji používaným příkladem je naloxon.[23]

Příbuzná témata

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Μ-opioid receptor na anglické Wikipedii.

  1. ↑ Zhorov BS, Ananthanarayanan VS. Homology models of mu-opioid receptor with organic and inorganic cations at conserved aspartates in the second and third transmembrane domains. Arch. Biochem. Biophys.. March 2000, s. 31–49. DOI 10.1006/abbi.1999.1529. PMID 10683246. (anglicky) 
  2. ↑ Koehl A, Hu H, Maeda S, et al. Structure of the µ-opioid receptor-Gi protein complex. Nature. 2018, s. 547–552. DOI 10.1038/s41586-018-0219-7. PMID 29899455. (anglicky) 
  3. ↑ Dortch-Carnes J, Russell K. Morphine-stimulated nitric oxide release in rabbit aqueous humor. Exp. Eye Res.. 2007, s. 185–90. DOI 10.1016/j.exer.2006.09.014. PMID 17094965. (anglicky) 
  4. ↑ Pan L, Xu J, Yu R, Xu MM, Pan YX, Pasternak GW. Identification and characterization of six new alternatively spliced variants of the human mu opioid receptor gene, Oprm. Neuroscience. 2005, s. 209–20. DOI 10.1016/j.neuroscience.2004.12.033. PMID 15893644. (anglicky) 
  5. ↑ Xu J, Lu Z, Narayan A, et al. Alternatively spliced mu opioid receptor C termini impact the diverse actions of morphine. J. Clin. Invest.. 2017, s. 1561–1573. DOI 10.1172/JCI88760. PMID 28319053. (anglicky) 
  6. ↑ Eisenberg RM. TRIMU-5, a μ2-opioid receptor agonist, stimulates the hypothalamo-pituitary-adrenal axis. Pharmacol. Biochem. Behav.. 1994, s. 943–6. DOI 10.1016/0091-3057(94)90300-X. PMID 8029266. (anglicky) 
  7. ↑ Cadet P, Mantione KJ, Stefano GB. Molecular identification and functional expression of μ3, a novel alternatively spliced variant of the human μ opiate receptor gene. J. Immunol.. 2003, s. 5118–23. DOI 10.4049/jimmunol.170.10.5118. PMID 12734358. (anglicky) 
  8. ↑ Stefano GB. Endogenous morphine: a role in wellness medicine. Med. Sci. Monit.. 2004, s. ED5. PMID 15173675. (anglicky) 
  9. ↑ CHEN, Wency. Opiate-induced constipation related to activation of small intestine opioid μ2-receptors. World Journal of Gastroenterology. 2012, s. 1391–6. DOI 10.3748/wjg.v18.i12.1391. PMID 22493554. (anglicky) 
  10. ↑ Liao D, Lin H, Law PY, Loh HH. Mu-opioid receptors modulate the stability of dendritic spines. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. February 2005, s. 1725–30. DOI 10.1073/pnas.0406797102. PMID 15659552. JSTOR 3374498. Bibcode 2005PNAS..102.1725L. (anglicky) 
  11. ↑ Liu XY, Liu ZC, Sun YG, Ross M, Kim S, Tsai FF, Li QF, Jeffry J, Kim JY, Loh HH, Chen ZF. Unidirectional Cross-Activation of GRPR by MOR1D Uncouples Itch and Analgesia Induced by Opioids. Cell. 2011, s. 447–458. DOI 10.1016/j.cell.2011.08.043. PMID 22000021. (anglicky) 
  12. ↑ Martini L, Whistler JL. The role of mu opioid receptor desensitization and endocytosis in morphine tolerance and dependence. Current Opinion in Neurobiology. October 2007, s. 556–64. DOI 10.1016/j.conb.2007.10.004. PMID 18068348. (anglicky) 
  13. ↑ Zuo Z. The role of opioid receptor internalization and beta-arrestins in the development of opioid tolerance. Anesthesia and Analgesia. September 2005, s. 728–34, table of contents. DOI 10.1213/01.ANE.0000160588.32007.AD. PMID 16115983. (anglicky) 
  14. ↑ Marie N, Aguila B, Allouche S. Tracking the opioid receptors on the way of desensitization. Cellular Signalling. November 2006, s. 1815–33. DOI 10.1016/j.cellsig.2006.03.015. PMID 16750901. (anglicky) 
  15. ↑ DuPen A, Shen D, Ersek M. Mechanisms of opioid-induced tolerance and hyperalgesia. Pain Management Nursing. September 2007, s. 113–21. DOI 10.1016/j.pmn.2007.02.004. PMID 17723928. (anglicky) 
  16. ↑ Garzón J, Rodríguez-Muñoz M, Sánchez-Blázquez P. Morphine alters the selective association between mu-opioid receptors and specific RGS proteins in mouse periaqueductal gray matter. Neuropharmacology. May 2005, s. 853–68. DOI 10.1016/j.neuropharm.2005.01.004. PMID 15829256. (anglicky) 
  17. ↑ Hooks SB, Martemyanov K, Zachariou V. A role of RGS proteins in drug addiction. Biochemical Pharmacology. January 2008, s. 76–84. DOI 10.1016/j.bcp.2007.07.045. PMID 17880927. (anglicky) 
  18. ↑ Sirohi S, Dighe SV, Walker EA, Yoburn BC. The analgesic efficacy of fentanyl: relationship to tolerance and mu-opioid receptor regulation. Pharmacology Biochemistry and Behavior. November 2008, s. 115–20. DOI 10.1016/j.pbb.2008.06.019. PMID 18640146. (anglicky) 
  19. ↑ Lopez-Gimenez JF, Vilaró MT, Milligan G. Morphine desensitization, internalization, and down-regulation of the mu opioid receptor is facilitated by serotonin 5-hydroxytryptamine2A receptor coactivation. Molecular Pharmacology. November 2008, s. 1278–91. DOI 10.1124/mol.108.048272. PMID 18703670. (anglicky) 
  20. ↑ Kraus J. Regulation of mu-opioid receptors by cytokines. Frontiers in Bioscience. 2009, s. 164–70. DOI 10.2741/e16. PMID 19482692. (anglicky) 
  21. ↑ García-Fuster MJ, Ramos-Miguel A, Rivero G, La Harpe R, Meana JJ, García-Sevilla JA. Regulation of the extrinsic and intrinsic apoptotic pathways in the prefrontal cortex of short- and long-term human opiate abusers. Neuroscience. November 2008, s. 105–19. DOI 10.1016/j.neuroscience.2008.09.002. PMID 18834930. (anglicky) 
  22. ↑ Ueda H, Ueda M. Mechanisms underlying morphine analgesic tolerance and dependence. Frontiers in Bioscience. 2009, s. 5260–72. DOI 10.2741/3596. PMID 19482614. (anglicky) 
  23. ↑ a b c BLOK. Opioid toxicity. Clinical Key. Elsevier, 2017. Dostupné online. (anglicky) 
  24. ↑ a b Hughes CG, McGrane S, Pandharipande PP. Sedation in the intensive care setting. Clinical Pharmacology. 2012, s. 53–63. DOI 10.2147/CPAA.S26582. PMID 23204873. (anglicky) 
  25. ↑ Passchier J, Goudswaard P, Orlebeke JF, Verhage F. Migraine and defense mechanisms: psychophysiological relationships in young females. Social Science & Medicine. 2011, s. 343–50. DOI 10.1016/0277-9536(88)90399-1. PMID 22577457. (anglicky) 
  26. ↑ a b Zhilenko VN, Khoroshilova NV, Efremova VM. [Hygienic evaluation of atactic polypropylene]. Gigiena I Sanitariia. December 1989, s. 86–7. DOI 10.1208/s12248-008-9056-1. PMID 18989788. (anglicky) 

Média použitá na této stránce

Mu-opioid receptor.png
μ (Mu)-Opioid receptor. Based on OPM 2iql & 2iqo coordinates.