Aktivací indukovaná buněčná smrt

Aktivací indukovaná buněčná smrt (anglicky: Activation-induced cell death, AICD) je programovaná buněčná smrt způsobená interakcí Fas receptoru (Fas, CD95) a Fas ligandu (FasL, CD95 ligand).[1] Dochází k ní v důsledku opakované stimulace specifických T-buněčných receptorů (TCR) a slouží k udržování imunitní tolerance na periferii.[2] Defekt tohoto procesu tedy může vést ke vzniku autoimunitního onemocnění.[1] Jinými slovy AICD je negativním regulátorem aktivovaných T-lymfocytů.

Efektorovou buňkou je ta, jež nese FasL, apoptóza je vyvolána u buňky exprimující Fas receptor. Klonální deleci mechanismem AICD podstupují jak T-lymfocyty, tak B-lymfocyty (nesou Fas).[3][4] Vysoká exprese FasL byla zjištěna na buňkách imunologicky privilegovaných míst (rohovka, testes, mozek, fetus), kde je třeba předejít aktivaci imunokompetentních buněk, jež by tkáň mohly poškodit, a též na některých nádorových buňkách, které se tímto způsobem imunitnímu systému brání.[5]

Regulace Fas-FasL a AICD

FasL je regulován především na úrovni transkripce. Druhou možností je kontrola prostřednictvím signálu přímo od Fas receptoru, který řídí senzitivitu k indukci apoptózy.[3] O regulaci Fas a jiných receptorů smrti je toho známo méně. Byl však popsán protein c-FLIP (cellular FADD-like IL-1β-converting enzyme Inhibitory Protein), který při zvýšené expresi inhibuje Fas-zprostředkovanou apoptózu.[6] Dále existují regulátory TNFR1-indukované aktivace kaspáz. Většina z nich je indukována NF-κB dráhou, jež reguluje citlivost buněk na TNF (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand)-zprostředkovanou apoptózu.[7][3] U žádného z těchto regulátorů a ani u NF-κB aktivace samotné se ale nepředpokládá, že by měly hlavní roli v řízení T-buněčné smrti způsobené vazbou na Fas nebo TRAIL receptory.[3]

Signalizace

Vazba Fas ligandu na Fas receptor (tzv. receptor smrti) spouští trimerizaci Fas receptoru, jehož cytoplazmatická doména je poté schopna vázat tři adaptorové proteiny FADD (Fas-Associated Death Domain). Prostřednictvím efektorových domén DED (Death Effector Domains) proteinů FADD dochází k vazbě pro-kaspázy-8, což jí umožní auto-aktivaci proteolytickým štěpením. Fas receptor, FADD a pro-kaspáza-8 společně tvoří signalizační komplex spouštící buněčnou smrt DISC (Death-Inducing Signaling Complex). Kaspáza-8 je poté uvolněna do cytozolu, kde aktivuje kaspázovou kaskádu a iniciuje tak apoptózu.[8][1]

Odkazy

Reference

  1. ↑ a b c Zhang J, Xu X, Liu Y. (2004), Activation-Induced Cell Death in T Cells and Autoimmunity. Cell Mol Immunol. 1(3):186-92
  2. ↑ Kabelitz D, Janssen O. (1997), Antigen-induced death of T-lymphocytes. Front Biosci. 2:d61-77
  3. ↑ a b c d Green DR, Droin N, Pinkoski M. (2003), Activation-induced cell death in T cells. Immunol Rev. 193:70-81
  4. ↑ Donjerković D, Scott DW. (2000), Activation-induced cell death in B lymphocytes. Cell Res. 10(3):179-92
  5. ↑ Greil R, Egle A, Villunger A. (1998), On the role and significance of Fas (Apo-1/CD95) ligand (FasL) expression in immune privileged tissues and cancer cells using multiple myeloma as a model. Leuk Lymphoma. 31(5-6):477-90
  6. ↑ Scaffidi C, Schmitz I, Krammer PH, Peter ME. (1999., The role of c-FLIP in modulation of CD95-induced apoptosis. J Biol Chem 274:1541–1548
  7. ↑ Van Antwerp DJ, Martin SJ, Verma IM, Green DR. (1998), Inhibition of TNF-induced apoptosis by NF-kappa B. Trends Cell Biol 8:107–111
  8. ↑ Nagata S. (1997), Apoptosis by death factor. Cell. 88(3):355-65

Související články