Biginelliova reakce

Biginelliova reakce je vícesložková reakce, v níž vzniká 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-on 4 z ethylesteru kyseliny acetyloctové 1, aromatického aldehydu (například benzaldehydu 2) a močoviny 3.[1][2][3][4]

Reakci objevil italský chemik Pietro Biginelli.[5][6]

Příklad Biginelliovy reakce
Příklad Biginelliovy reakce

Katalyzátorem může být Brønstedova a/nebo Lewisova kyselina, například trifluoroctan měďnatý[7] nebo fluorid boritý.[8]

Bylo popsáno několik variant této reakce.[9][10]

Dihydropyrimidinony, získatelné Biginelliovými reakcemi, se používají jako blokátory vápníkových kanálů.[11]

Produkty Biginelliových reakcí byly také zkoumány jako možní selektivní antagonisté adenosinového A2B receptoru;[12] jako obzvláště selektivní se ukázaly některé tricyklické sloučeniny.[13]

Mechanismus

Biginelliova reakce se skládá z posloupnosti bimolekulárních reakcí vedoucích k dihydropyrimidinonu.[14]

Podle mechanismu navrženého v roce 1973 je krokem určujícím rychlost reakce aldolová kondenzace ethylacetacetátu 1 s arylaldehydem, kterou vzniká karbeniový ion 2. Nukleofilní adicí močoviny se vytvoří meziprodukt 4, který se rychle dehydratuje na konečný produkt 5.[15]

Mechanismus Biginelliovy reakce
Mechanismus Biginelliovy reakce

Roku 1997 byl navržen jiný mechanismus:

Biginelli reaction mechanism
Biginelli reaction mechanism

Zde reakce začíná nukleofilní adicí, určující rychlost, močoviny na aldehyd.[16] Následuje kysele katalyzovaná kondenzace, jež vytvoří imin. Poté se na imin aduje β-ketoester a následně se uzavře kruh nukleofilním atakem aminu na karbonyl. Posledním krokem je druhá kondenzace, ta vytváří konečný produkt.

Obměny

V roce 1987 byla popsána obměna Biginelliovy reakce, která dávala vyšší výtěžky.[17][18]

První enzymatickou syntézu s využitím Biginelliovy reakce provedl Atul Kumar.[19]

Odkazy

Externí odkazy

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Biginelli reaction na anglické Wikipedii.

  1. ↑ P. Biginelli. Ueber Aldehyduramide des Acetessigäthers. Chemische Berichte. 1891, s. 1317–1319. Dostupné online. DOI 10.1002/cber.189102401228. 
  2. ↑ P. Biginelli. Ueber Aldehyduramide des Acetessigäthers. II. Chemische Berichte. 1891, s. 2962–2967. Dostupné online. DOI 10.1002/cber.189102402126. 
  3. ↑ H. E. Zaugg; W. B. Martin. Α-Amidoalkylations at Carbon. Organic Reactions. 1965, s. 88. ISBN 0471264180. DOI 10.1002/0471264180.or014.02. 
  4. ↑ C. O. Kappe. 100 years of the biginelli dihydropyrimidine synthesis. Tetrahedron. 1993, s. 6937–6963. ISBN 0471264180. DOI 10.1016/S0040-4020(01)87971-0. 
  5. ↑ Kappe, C. Oliver (2005) "The Biginelli Reaction", J. Zhu and H. Bienaymé (eds.): Multicomponent Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, ISBN 978-3-527-30806-4
  6. ↑ C. O. Kappe; A. Stadler. The Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. Organic Reactions. 2004, s. 1–116. ISBN 0471264180. DOI 10.1002/0471264180.or063.01. 
  7. ↑ Dailei Song; Runxia Wang; Yongli Chen; Shaohua Zhang; Chunsheng Liu; Genxiang Luo. Reaction Kinetics and Catalysis Letters. Reaction Kinetics and Catalysis Letters. 2008, s. 385. DOI 10.1007/s11144-008-5379-2. 
  8. ↑ E. H. Hu; D. R. Sidler; U.-H. Dolling. Unprecedented Catalytic Three Component One-Pot Condensation Reaction: An Efficient Synthesis of 5-Alkoxycarbonyl- 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones. The Journal of Organic Chemistry. 1998, s. 3454. DOI 10.1021/jo970846u. 
  9. ↑ P. Wipf; A. Cunningham. A solid phase protocol of the biginelli dihydropyrimidine synthesis suitable for combinatorial chemistry. Tetrahedron Letters. 1995, s. 7819–7822. DOI 10.1016/0040-4039(95)01660-A. 
  10. ↑ C. O. Kappe. Highly versatile solid phase synthesis of biofunctional 4-aryl-3,4-dihydropyrimidines using resin-bound isothiourea building blocks and multidirectional resin cleavage. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2000, s. 49–51. DOI 10.1016/S0960-894X(99)00572-7. PMID 10636241. 
  11. ↑ G. C. Rovnyak, K. S. Atwal, A. Hedberg, S., D. Kimball, S. Moreland, J. Z. Gougoutas, B. C. O'Reilly, J. Schwartz, M. F. Malley. Dihydropyrimidine calcium channel blockers. 4. Basic 3-substituted-4-aryl-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid esters. Potent antihypertensive agents. Journal of Medicinal Chemistry. 1992, s. 3254–3263. DOI 10.1021/jm00095a023. PMID 1387168. 
  12. ↑ CRESPO, Abel; EL MAATOUGUI, Abdelaziz; BIAGINI, Pierfrancesco; AZUAJE, Jhonny; COELHO, Alberto; BREA, José; LOZA, María Isabel. Discovery of 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-ones As a Novel Class of Potent and Selective A2B Adenosine Receptor Antagonists. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2013-10-03, s. 1031–1036. ISSN 1948-5875. DOI 10.1021/ml400185v. PMID 24900602. (anglicky) 
  13. ↑ EL MAATOUGUI, Abdelaziz; AZUAJE, Jhonny; GONZÁLEZ-GÓMEZ, Manuel; MIGUEZ, Gabriel; CRESPO, Abel; CARBAJALES, Carlos; ESCALANTE, Luz. Discovery of Potent and Highly Selective A2B Adenosine Receptor Antagonist Chemotypes. Journal of Medicinal Chemistry. 2016-03-10, s. 1967–1983. ISSN 0022-2623. DOI 10.1021/acs.jmedchem.5b01586. PMID 26824742. (anglicky) 
  14. ↑ K. Folkers; T. B. Johnson. Researches on Pyrimidines. CXXXVI. The Mechanism of Formation of Tetrahydropyrimidines by the Biginelli Reaction1. Journal of the American Chemical Society. 1933, s. 3784–3791. DOI 10.1021/ja01336a054. 
  15. ↑ F. Sweet; J. D. Fissekis. Synthesis of 3,4-dihydro-2(1H)-pyrimidinones and the mechanism of the Biginelli reaction. Journal of the American Chemical Society. 1973, s. 8741–8749. DOI 10.1021/ja00807a040. 
  16. ↑ C. O. Kappe. A Reexamination of the Mechanism of the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. Support for anN-Acyliminium Ion Intermediate. The Journal of Organic Chemistry. 1997, s. 7201–7204. DOI 10.1021/jo971010u. 
  17. ↑ B. C. O'Reilly; K. S. Atwal. Synthesis of Substituted 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-2-oxo-5-pyrimidinecarboxylic Acid Esters: The Biginelli Condensation Revisited. Heterocycles. 1987, s. 1185–1188. DOI 10.3987/R-1987-05-1185. 
  18. ↑ B. C. O'Reilly; K. S. Atwal. Synthesis of Substituted 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxylic Acid Esters: The Biginelli Condensation Revisited. Heterocycles. 1987, s. 1189–1192. DOI 10.3987/R-1987-05-1189. 
  19. ↑ Atul Kumar; Ram Awatar Maurya. An efficient bakers' yeast catalyzed synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2-(1H)-ones. Tetrahedron Letters. 2007, s. 4569. DOI 10.1016/j.tetlet.2007.04.130. 

Média použitá na této stránce

Biginelli Reaction Mechanism.png

Description: Reaction mechanism of the Biginelli reaction.

  • Author, date of creation: selfmade by ~K, 19 November 2005.
  • Source: -
  • Copyright: Public domain. (PD)
  • Comments: high-resolution b/w PNG; ChemDraw / The GIMP.
Biginelli reaction mechanism.svg
Biginelli reaction mechanism (Kappe, 1997)
Biginelli Reaction Scheme.png

Description: Reaction scheme of the Biginelli reaction.

  • Author, date of creation: selfmade by ~K, 21 September 2005.
  • Source: -
  • Copyright: Public domain. (PD)
  • Comments: high-resolution b/w PNG; ChemDraw / The GIMP.