CD19

CD19 (cluster of differentiation 19) je membránový protein, kódovaný genem Cd19, který je exprimován na B lymfocytech již od raných fází jejich vývoje. Je důležitý pro aktivaci signalizačních drah po navázání antigenu na B-buněčný receptor (B-cell receptor – BCR) dané buňky, a podporuje tak jejich aktivaci a proliferaci. Protože si B lymfocyty uchovávají jeho expresi po celý život, a to i v případě jejich nádorové transformace, bývá CD19 častým cílem imunoterapií B-buněčných lymfomů a leukémií.[1]

Struktura a exprese

CD19 je transmembránový glykoprotein o velikosti  95 kDa, který se nachází na povrchu B lymfocytů. Má poměrně krátkou extracelulární část, na které se nachází strukturní motiv tvořený dvěma imunoglobulinovými doménami. Intracelulární část proteinu je delší, vysoce konzervovaná, a obsahuje devět tyrosinových (Tyr) zbytků. Fosforylace tří z těchto zbytků (Y391, Y482, Y513) pomocí kináz má funkční roli během aktivace B lymfocytů. Tyto fosforylované Tyr poté poskytují vazebná místa pro další proteiny, které se účastní intracelulární signalizace, např. Vav nebo PI3K.[2][3]

Exprese CD19 je typická pro B buňky, včetně většiny těch, u kterých došlo k nádorové transformaci. Kvůli jeho téměř univerzální expresi je to nejčastěji využívaný marker B buněk v laboratorní a klinické praxi. Jeho exprese bývá zahájena již během raného vývoje B lymfocytů, v období V(D)J rekombinace, a je aktivována transkripčním faktorem Pax5.[4] U myší s delecí Pax5 dochází k zastavení vývoje ve stádiu pro-B buňky.[5]

Funkce

Hlavní role CD19 spočívá v zesilování intracelulárního signálu při vazbě antigenu na B-buněčný receptor. Spolu s dalšími molekulami (CD21, CD81) funguje jako tzv. B-buněčný koreceptor, který v membráně přechodně interaguje s B-buněčným receptorem, a může spolu s ním vázat antigen. Protein CD21 specificky slouží jako komplementový receptor – váže C3d fragment komplementu, který vzniká štěpením molekuly C3 na povrchu patogenních mikroorganismů. Pokud B lymfocyt specificky váže antigen pomocí svého receptoru, a zároveň váže pomocí CD21 fragment komplementu, dostane daná buňka silnější signál, než při vazbě pouze skrze B-buněčný receptor.[6]

Extracelulární doména proteinu CD19 je při této signalizaci fosforylována pomocí tyrosinových kináz z rodiny Src, a její fosforylované tyrosinové zbytky mohou sloužit k vazbě dalších signalizačních proteinů, např. další kinázy z rodiny Src, které posilují B-receptorovou signalizaci. Mezi další proteiny rekrutované na membránu patří např. kináza PI3K, která se váže pomocí dvou SH2 domén na fosforylované Tyr proteinu CD19, a tím se aktivuje. PI3K stojí na začátku PI3K/Akt/GSK3β signální dráhy, která je důležitá pro podporu proliferace a modulaci buněčného metabolismu.[7]

Klinický význam

Již delší dobu je známo, že myši, které mají deletované obě kopie CD19, mají silně narušenou imunitní odpověď proti T-dependentním antigenům. U těchto myší je také pozorována snížená hladina B buněk v B1 fázi vývoje, což značí, že CD19 je nejen marker časných B buněk, ale má během jejich vývoje i funkční roli.

Zárodečné mutace v CD19 mohou vést k narušenému vývoji B lymfocytů, a také k vytvoření menšího počtu zárodečných center při vystavení antigenu. B buňky těchto jedinců tak mají omezenou schopnost provádět afinitní maturaci a izotypový přesmyk – procesy, které vedou k produkci vysokoafinitních protilátek. Navenek se tyto mutace mohou projevit jako imunodeficience. Dochází zde zejména ke snížení hladin protilátek izotypu IgG, a lidé i myši s touto mutací jsou více náchylní k infekcím.[8]

Pro většinu B-buněčných nádorů je typické, že exprimují nadměrné množství CD19. To může být způsobeno mutacemi v CD19, které zvyšují jeho stabilitu, nebo např. zvýšenou expresí transkripčního faktoru Pax5. Při zvýšených hladinách CD19 dochází k posílení signálních drah, které u B lymfocytů podporují proliferaci, což při přítomnosti dalších onkogenních mutací podporuje růst nádoru.

U pacientů s B-buněčnými lymfomy je jasná negativní korelace mezi hladinou exprese CD19 a prognózou. To dělá z CD19 atraktivní cíl pro imunologické léčebné postupy nádorových onemocnění. Mezi ně patří využití modifikovaných anti-CD19 monoklonálních protilátek, které zaznamenalo úspěchy při léčbě B-buněčných leukémií i lymfomů. Monoklonální protilátky jsou schopné specificky cílit na buňky exprimující CD19, a označit je tak pro destrukci NK buňkami nebo cytotoxickými T lymfocyty.[9] Další možností je také využití CAR T terapie, která využívá geneticky modifikovaných T lymfocytů samotného pacienta k zacílení určité molekuly (v tomto případě CD19) na povrchu rakovinných buněk. Tento přístup se využívá zejména u pacientů, u kterých se neosvědčily standardní léčebné metody, jako je chemoterapie.[10]

Reference

  1. ↑ MURPHY, Kenneth M.; WEAVER, Casey. Janeway's immunobiology. 9th edition. vyd. New York London: GS, Garland Science, Taylor & Francis Group, 2012. 904 s. Dostupné online. ISBN 978-0-8153-4505-3, ISBN 978-0-8153-4551-0. 
  2. ↑ HARWOOD, Naomi E.; BATISTA, Facundo D. Early Events in B Cell Activation. Annual Review of Immunology. 2010-03-01, roč. 28, čís. 1, s. 185–210. Dostupné online [cit. 2024-02-16]. ISSN 0732-0582. DOI 10.1146/annurev-immunol-030409-101216. (anglicky) 
  3. ↑ FEARON, Douglas T.; CARROLL, Michael C.; CARROLL, Michael C. Regulation of B Lymphocyte Responses to Foreign and Self-Antigens by the CD19/CD21 Complex. Annual Review of Immunology. 2000-04, roč. 18, čís. 1, s. 393–422. Dostupné online [cit. 2024-02-16]. ISSN 0732-0582. DOI 10.1146/annurev.immunol.18.1.393. (anglicky) 
  4. ↑ WANG, Kemeng; WEI, Guoqing; LIU, Delong. CD19: a biomarker for B cell development, lymphoma diagnosis and therapy. Experimental Hematology & Oncology. 2012-12, roč. 1, čís. 1. Dostupné online [cit. 2024-02-16]. ISSN 2162-3619. DOI 10.1186/2162-3619-1-36. PMID 23210908. (anglicky) 
  5. ↑ NUTT, S. L. Identification of BSAP (Pax-5) target genes in early B-cell development by loss- and gain-of-function experiments. The EMBO Journal. 1998-04-15, roč. 17, čís. 8, s. 2319–2333. Dostupné online [cit. 2024-02-16]. DOI 10.1093/emboj/17.8.2319. PMID 9545244. 
  6. ↑ Clinical immunology: principles and practice. 5th ed. vyd. Amsterdam: Elsevier ISBN 978-0-7020-6896-6, ISBN 978-0-7020-7039-6. 
  7. ↑ CHUNG, Elaine Y.; PSATHAS, James N.; YU, Duonan. CD19 is a major B cell receptor–independent activator of MYC-driven B-lymphomagenesis. Journal of Clinical Investigation. 2012-06-01, roč. 122, čís. 6, s. 2257–2266. Dostupné online [cit. 2024-02-16]. ISSN 0021-9738. DOI 10.1172/JCI45851. PMID 22546857. (anglicky) 
  8. ↑ VAN ZELM, Menno C.; REISLI, Ismail; VAN DER BURG, Mirjam. An Antibody-Deficiency Syndrome Due to Mutations in the CD19 Gene. New England Journal of Medicine. 2006-05-04, roč. 354, čís. 18, s. 1901–1912. Dostupné online [cit. 2024-02-16]. ISSN 0028-4793. DOI 10.1056/NEJMoa051568. (anglicky) 
  9. ↑ ZINZANI, Pier Luigi; MINOTTI, Giorgio. Anti-CD19 monoclonal antibodies for the treatment of relapsed or refractory B-cell malignancies: a narrative review with focus on diffuse large B-cell lymphoma. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2022-01, roč. 148, čís. 1, s. 177–190. Dostupné online [cit. 2024-02-16]. ISSN 0171-5216. DOI 10.1007/s00432-021-03833-x. PMID 34741682. (anglicky) 
  10. ↑ ABRAMSON, Jeremy S. Anti-CD19 CAR T-Cell Therapy for B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma. Transfusion Medicine Reviews. 2020-01, roč. 34, čís. 1, s. 29–33. Dostupné online [cit. 2024-02-16]. DOI 10.1016/j.tmrv.2019.08.003. (anglicky)