CXCL9

CXCL9
Struktura proteinu

CXCL9 je malá bílkovina ze skupiny cytokinů. Patří do podskupiny chemokinů, které hrají roli při indukci chemotaxe, podporují diferenciaci a množení leukocytů a způsobují extravazaci tkání.[1] CXCL9 / CXCR3 (receptor) reguluje migraci, diferenciaci a aktivaci imunitních buněk. K imunitní reaktivitě dochází prostřednictvím náboru imunitních buněk, jako jsou cytotoxické lymfocyty (CTL), buňky přirozených zabíječů (NK), NKT buňky a makrofágy. Polarizace Th1 také aktivuje imunitní buňky v odezvě na IFN-y[2]. Lymfocyty infiltrující nádory jsou klíčem pro klinické výsledky a predikci odpovědi na inhibitory kontrolního bodu[3]. Studie in vivo naznačují, že osa hraje tumorigenní úlohu zvýšením proliferace nádorů a metastáz[4]. CXCL9 zprostředkovává převážně lymfocytární infiltraci do ohniska a potlačuje růst nádoru.[5]

Imunitní reakce

Pro diferenciaci imunitních buněk, některé výsledky ukazují, že CXCL9 vede k Th1 polarizaci přes CXCR3.[6] S In vivo modelem Zohar et all ukázal, že CXCL9, řídil zvýšenou transkripci T-bet a RORy, což vedlo k polarizaci regulačních (Tr1) buněk Foxp3-typu 1 nebo T pomocných buněk 17 (Th17) z naivních T buněk přes STAT1, STAT4 a fosforylace STAT5[6]. Několik studií ukázalo, že makrofágy asociované s nádorem (TAM) hrají modulační aktivity v TME (totální mezorektální excize) a osa CXCL9 / CXCR3 ovlivňuje polarizaci TAM. TAM mají opačné účinky; M1 pro protinádorové aktivity a M2 pro-nádorové aktivity. Oghumu a kol. objasnili, že CXCR3 deficientní myši vykazovaly zvýšenou produkci IL-4 a polarizaci M2 v modelu myšího karcinomu prsu a došlo také ke snížení množství vrozených a imunitních buněk, které zprostředkovávají protinádorové reakce[7].

Pro aktivaci imunitních buněk stimuluje CXCL9 imunitní buňky prostřednictvím Th1 polarizace a aktivace. Buňky Th1 produkují IFN-y, TNF-a, IL-2 a zvyšují protinádorovou imunitu stimulací CTL, NK buněk a makrofágů[8]. IFN-y-dependentní imunitní aktivační smyčka také podporuje uvolňování CXCL9[1].

Imunitní buňky, jako Th1, CTL, NK buňky a NKT buňky, vykazují protinádorový účinek proti rakovinným buňkám prostřednictvím parakrinního CXCL9 / CXCR3 v nádorových modelech[5]. Autokrinní signalizace CXCL9 / CXCR3 v rakovinových buňkách zvyšuje proliferaci rakovinových buněk, angiogenezi a metastázy[4].

CXCL9 / CXCR3 a PDL-1 / PD-1

Významnou oblastí výzkumu je vztah mezi CXCL9 / CXCR3 a PDL-1 / PD-1. Programovaná buněčná smrt-1 (PD-1) je silně exprimována na T buňkách v místě nádoru než na T buňkách přítomných v periferní krvi a anti-PD-1 terapie může inhibovat „imunitní únik“ a imunitní aktivaci[9].

Blokáda osy PDL-1 / PD-1 v T buňkách může vyvolat smyčku pozitivní zpětné vazby v místě nádoru přes osu CXCL9 / CXCR3. Také s použitím anti-CTLA4 protilátky byla tato osa významně up-regulována u lézí melanomu před léčbou u pacientů s dobrou klinickou odpovědí po podání ipilimumabu[10].

Vliv CXCL9 na melanom

CXCL9 byl také identifikován jako biomarker terapie transferu T buněk u metastatického melanomu.[10] Zkoumání úlohy CXCL9 / CXCR3 v TME a imunitní odpovědi hraje především rozhodující roli v imunitní aktivaci prostřednictvím parakrinní signalizace, což ovlivňuje účinnost léčby rakoviny.[1]

Reference

  1. ↑ a b c TOKUNAGA, Ryuma; ZHANG, Wu; NASEEM, Madiha. CXCL9, CXCL10, CXCL11/CXCR3 axis for immune activation – A target for novel cancer therapy. Cancer Treatment Reviews. 2018-2, roč. 63, s. 40–47. Dostupné online [cit. 2019-04-30]. DOI 10.1016/j.ctrv.2017.11.007. PMID 29207310. (anglicky) 
  2. ↑ SCHOENBORN, Jamie R.; WILSON, Christopher B. Regulation of Interferon‐γ During Innate and Adaptive Immune Responses. Svazek 96. [s.l.]: Elsevier Dostupné online. ISBN 9780123737090. DOI 10.1016/s0065-2776(07)96002-2. S. 41–101. (anglicky) DOI: 10.1016/S0065-2776(07)96002-2. 
  3. ↑ FERNANDEZ-POMA, Sarita M.; SALAS-BENITO, Diego; LOZANO, Teresa. Expansion of Tumor-Infiltrating CD8 + T cells Expressing PD-1 Improves the Efficacy of Adoptive T-cell Therapy. Cancer Research. 2017-07-01, roč. 77, čís. 13, s. 3672–3684. Dostupné online [cit. 2019-04-30]. ISSN 0008-5472. DOI 10.1158/0008-5472.CAN-17-0236. (anglicky) 
  4. ↑ a b ZHU, Guiquan; YAN, H. Hannah; PANG, Yanli. CXCR3 as a molecular target in breast cancer metastasis: inhibition of tumor cell migration and promotion of host anti-tumor immunity. Oncotarget. 2015-12-22, roč. 6, čís. 41. Dostupné online [cit. 2019-04-30]. ISSN 1949-2553. DOI 10.18632/oncotarget.6125. PMID 26485767. (anglicky) 
  5. ↑ a b GORBACHEV, A. V.; KOBAYASHI, H.; KUDO, D. CXC Chemokine Ligand 9/Monokine Induced by IFN- Production by Tumor Cells Is Critical for T Cell-Mediated Suppression of Cutaneous Tumors. The Journal of Immunology. 2007-02-15, roč. 178, čís. 4, s. 2278–2286. Dostupné online [cit. 2019-04-30]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.178.4.2278. (anglicky) 
  6. ↑ a b ZOHAR, Yaniv; WILDBAUM, Gizi; NOVAK, Rostislav. CXCL11-dependent induction of FOXP3-negative regulatory T cells suppresses autoimmune encephalomyelitis. Journal of Clinical Investigation. 2014-05-01, roč. 124, čís. 5, s. 2009–2022. Dostupné online [cit. 2019-04-30]. ISSN 0021-9738. DOI 10.1172/JCI71951. PMID 24713654. (anglicky) 
  7. ↑ OGHUMU, Steve; VARIKUTI, Sanjay; TERRAZAS, Cesar. CXCR3 deficiency enhances tumor progression by promoting macrophage M2 polarization in a murine breast cancer model. Immunology. 2014-9, roč. 143, čís. 1, s. 109–119. Dostupné online [cit. 2019-04-30]. DOI 10.1111/imm.12293. PMID 24679047. (anglicky) 
  8. ↑ MOSSER, David M.; EDWARDS, Justin P. Exploring the full spectrum of macrophage activation. Nature Reviews Immunology. 2008-12, roč. 8, čís. 12, s. 958–969. Dostupné online [cit. 2019-04-30]. ISSN 1474-1733. DOI 10.1038/nri2448. PMID 19029990. (anglicky) 
  9. ↑ PENG, W.; LIU, C.; XU, C. PD-1 Blockade Enhances T-cell Migration to Tumors by Elevating IFN- Inducible Chemokines. Cancer Research. 2012-10-15, roč. 72, čís. 20, s. 5209–5218. Dostupné online [cit. 2019-04-30]. ISSN 0008-5472. DOI 10.1158/0008-5472.CAN-12-1187. PMID 22915761. (anglicky) 
  10. ↑ a b BEDOGNETTI, D; SPIVEY, T L; ZHAO, Y. CXCR3/CCR5 pathways in metastatic melanoma patients treated with adoptive therapy and interleukin-2. British Journal of Cancer. 2013-10, roč. 109, čís. 9, s. 2412–2423. Dostupné online [cit. 2019-04-30]. ISSN 0007-0920. DOI 10.1038/bjc.2013.557. PMID 24129241. (anglicky) 

Média použitá na této stránce

PDB 1lv9 EBI.jpg
Cartoon representation of the molecular structure of protein registered with 1lv9 code.