Cikutoxin

Cikutoxin
Strukturní vzorec
Strukturní vzorec
Model molekuly
Model molekuly
Obecné
Systematický název(8E,10E,12E,14R)-heptadeka-8,10,12-trien-4,6-diyn-1,14-diol
Anglický názevcicutoxin
Sumární vzorecC17H22O2
Identifikace
Registrační číslo CAS505-75-9
PubChem(8E,10E,12E,14R)-Heptadeca-8,10,12-triene-4,6-diyne-1,14-diol
ChEBI3695
SMILESCCC[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C\C#CC#CCCCO
InChIInChI=1S/C17H22O2/c1-2-14-17(19)15-12-10-8-6-4-3-5-7-9-11-13-16-18/h4,6,8,10,12,15,17-19H,2,11,13-14,16H2,1H3/b6-4+,10-8+,15-12+/t17-/m1/s1
Vlastnosti
Molární hmotnost258,36 g/mol
Teplota tání54 °C (327 K) (enantiomerně čistý)
67 °C (340 K) (racemický)
Teplota varu467,2 °C (740,4 K)
Není-li uvedeno jinak, jsou použity
jednotky SI a STP (25 °C, 100 kPa).
Některá data mohou pocházet z datové položky.

Cikutoxin (anglicky cicutoxin) je organická sloučenina vyskytující se v několika rostlinách z čeledi miříkovitých, jako jsou zástupci rodu rozpuk (Cicuta) a haluchy (Oenanthe), například Oenanthe crocata.[1] Sloučenina patří mezi polyeny, polyyny i alkoholy a je strukturním izomerem enanthotoxinu.

Smrt při otravě cicutocinem nastává v důsledku respiračního selhání způsobeného poškozením centrální nervové soustavy.[2] Jedná se o nekompetitivního antagonistu receptoru kyseliny gama-aminomáselné. U lidí vyvolává nevolnost, zvracení a bolest břicha (příznaky zpravidla nastupují do hodiny od pozření), třes a záchvaty.[1] LD50 u myší (při nitrožilním podání) je kolem 9 mg/kg.[3]

Historie

V roce 1679 vydal Johann Jakob Wepfer knihu Cicutae Aquaticae Historia Et Noxae Commentario Illustrata,[4] která mimo jiné obsahuje nejstarší známý popis toxicity rozpuků.[5]

Název cikutoxin zavedl R. Boehm v roce 1876 pro látku získanou z rozpuku jízlivého (Cicuta virosa),[6] který také z Oenanthe crocata získal izomerní toxin nazvaný enanthotoxin.[5] V roce 1911 byl vydán článek popisující 27 případů otravy cikutoxinem, z nichž bylo 21 smrtelných,[7][8] V jednom z případů členové pětičlenné rodiny používali výtažky z rozpuků k povrchové léčbě svědění, přičemž došlo k úmrtí dvou dětí, a zjistilo se tak, že cikutoxin může být absorbován přes kůži.[7][5] Článek z roku 1962 popisoval 78 případů (z nich bylo smrtelných 33)[1][9]:

  • Dítě používalo kořen rostliny jako hračku a zemřelo na otravu cikutoxinem.[10][11]
  • V roce 2001 zemřel 14letý chlapec 20 hodin po konzumaci 'divoké mrkve'.[12]
  • V roce 1992 hledali dva bratři ženšen a našli rozpuk. Jeden z nich pozřel tři kousky rostliny a druhý jeden kousek. První z nich zemřel po třech hodinách, zatímco druhý se, po záchvatech a deliriu, plně zotavil.[10]

Cikutoxin obsahují všechny druhy rozpuků, rostlin vyskytujících se v bažinatých a vlhkých Severní Ameriky a Evropy. Mohou být zaměněny za jedlé rostliny, jako je pastinák.[10] Cikutoxin se nachází ve všech částech rostlin, přičemž největší koncentrace bývají v kořenech[1] a v rámci roku jsou rostliny nejnebezpečnější na jaře;[8] – pro dospělého člověka mohou být smrtelné i 2–3 cm kořenů.[10][13]

Toxicita rostlin závisí na řadě vlivů, jako jsou roční období, teplota, místo růstu a vlastnosti půdy. Kořeny zůstávají toxickými i po usušení.[8]

Rostliny obsahující cikutoxin

Rozpuk jízlivý (Cicuta virosa)

Cikutoxin je obsažen v pěti druzích rostlin z čeledi miříkovitých, z nichž čtyři patří do rodu rozpuk (Cicuta)[14] a jeden do rodu halucha (Oenanthe): C. bulbifera, C. douglasii, C. maculata, rozpuk jízlivý (C. virosa)[15][16][17] a Oenanthe crocata.[1]

Cikutoxin se, společně s dalšími 17uhlíkatými polyyny, jako jsou isocikutoxin (strukturní izomer cikutoxinu) a enanthotoxin (geometrický izomer cikutoxinu). V rozpucích se vytváří také řada kongenerů cikutoxinu, například virol A a virol C.[2]

Chemické vlastnosti

První izolace čistého cikutoxinu, v podobě žluté olejovité kapaliny, byla provedena v roce 1915.[6][18][19] Teprve v roce 1953 se ale podařilo najít jeho plnou strukturu, souhrnný vzorec C17H22O2 a to, že jde o alifatický nenasycený alkohol obsahující konjugovaný systém dvou trojných a tří dvojných vazeb a dvě hydroxylové skupiny.[20] První umělá syntéza byla provedena v roce 1955.[21]; přestože celková výtěžnost činila jen 4 % a produkt vznikal jako racemická směs, tak byla syntéza popisována jako „významný úspěch“.[2] Konfigurace přírodního cikutoxinu byla určena v roce 1999, kdy se zjistilo, že jde o (R)-(−)-cikutoxin, systematicky pojmenovatelný (8E,10E,12E,14R)-heptadeka-8,10,12-trien-4,6-diyn-1,14-diol.[22]

Cikutoxin se rozkládá při vystavení vzduchu, světlu, nebo vyšším teplotám, takže se s ním obtížně pracuje.[19]

Cikutoxin má dlouhý uhlíkový řetězec a malý počet hydrofilních substituentů, v důsledku čehož je celá molekula hydrofobní; hydrofobní molekuly mohou pronikat skrz kůži. Bylo prokázáno pronikání cikutoxinu přes kůži žab[23] a na základě zkušeností rodiny, která používala rozpuk na léčbu svědění[7] je známo, že prochází i lidskou kůží.[5]

Příprava

První totální syntéza racemického cikutoxinu byla popsána v roce 1955, přičemž se zjistilo, že je tato směs asi dvakrát aktivnější než přírodní enantiomer.[21] Syntézu přírodního enantiomeru , (R)-(–)-cikutoxinu, se podařilo provést v roce 1999, přičemž byly jako výchozí látky použity: (R)-(–)-1-hexyn-3-ol (8), 1,4-dijodbuta-1,3-dien (9) a hepta-4,6-diyn-1-ol chráněný tetrahydropyranovou skupinou (6).[2] (R)-(–)-1-hexyn-3-ol (8) byl již znám; získat jej lze Coreyovou-Itsunovou redukcí hex-1-yn-3-onu. 1,4-dijodbuta-1,3-dien (9) se dá vytvořit dimerizací acetylenu a přidáním jodu za přítomnosti platiničitého katalyzátoru a jodidu sodného. Dobře známou látkou je také poslední složka, hepta-4,6-diyn-1-ol chráněný tetrahydropyranem.

Prvním krokem je Sonogaširova reakce sloučenin 8 a 9, kterou vzniká dienynol (10) s výtěžností 63 %. Druhý krok spočívá v párovací reakci katalyzované palladiem, kdy se spojením sloučenin 6 a 10 vytváří 17uhlíkový řetězec (11), s výtěžností 74 %. Molekula 11 má již stereocentrum ve správné poloze a zbývá jen několik úprav struktury. Ve třetím kroku se redukuje trojná vazba u C5 sloučeniny 11 pomocí bis(2-methoxyethoxy)hydridohlinitanu sodného. Posledním krokem je odstranění tetrahydropyranové chránicí skupiny, po němž se na kyslík naváže atom vodíku a vznikne (R)-(–)-cikutoxin. Celková výtěžnost činí 18 %.[2]

Biochemie

Cikutoxin interaguje s GABAA receptory a blokuje draslíkové kanály v T lymfocytech. K podobnému jevu dochází v neuronech, což vyvolává neurotoxicitu.[24]

Mechanismus účinku

Přesný mechanismus účinku cikutoxinu není kvůli jeho nestabilitě znám, ale existují studie, ze kterých vyplývají některé jeho parametry.[25]

Cikutoxin je nekompetitivním antagonistou receptoru kyseliny gamaaminomáselné. Kyselina máselná se obvykle váže na beta domény GABAA receptorů a aktivuje je, čímž vytváří tok chloridových iontů přes membránu. Cikutoxin se váže na stejné místo, čímž zabraňuje aktivaci receptoru. Pór receptoru se tak neotevírá a chloridové ionty nemohou procházet přes membránu. Nemožnost toků chloridů přes membránu způsobuje trvalou depolarizaci a nadměrnou aktivitu v buňkách, která vyvolává záchvaty.[26]

Existují i studie naznačující, že cikutoxin prodlužuje dobu repolarizace neutronů, přičemž tento účinek je závislý na dávce. Při koncentraci 100 µmol l−1 může být prodloužení až šestinásobné. Prodloužené akční potenciály mohou způsobovat vyšší excitační aktivitu.[26]

Cikutoxin také blokuje draslíkové kanály T-lymfocytů.[27] Toxin inhibuje proliferaci lymfocytů, což má využití při výzkumu léčby leukémie.

Metabolismus

Způsob, kterým se tělo zbavuje cikutoxinu není znám. Předpokládá se, že jeho biologický poločas je dlouhý, protože pacient, který se po otravě touto látkou dostal do nemocnice, vykazoval potíže i po dvou dnech od propuštění.[23] Je popsán i případ, kdy se ovce otrávená cikutoxinem plně zotavila po sedmi dnech.[26]

Průběh otravy

Příznaky

První příznaky otravy cikutoxinem se projevují 15–60 minut po požití zvracením, křečemi, rozšířenými zorničkami, sliněním a nadměrným pocením, přičemž může dojít ke kómatu. Dalšími zaznamenanými příznaky jsou cyanóza, amnézie, ztráta svalových reflexů, metabolická acidóza a poruchy oběhové a nervové soustavy, jež se projevují křečemi a nadměrnou nebo nedostatečnou činností srdce.[24][25][27] Nadměrná aktivita nervové soustavy může způsobit respirační selhání, po němž často následuje dušení, které je nejčastější příčinou úmrtí; může se objevit i dehydratace v důsledku zvracení. Při neléčených otravách může být smrt způsobena i selháním ledvin.[20]

Léčba

Následky otravy cikutoxinem mohou zasahovat trávicí nebo oběhovou soustavu. Protože není znám protijed, tak je léčba pouze symptomatická; pravděpodobnost přežití ale může výrazně zvýšit podpůrná léčba.[20]

Při léčení se používá například aktivní uhlí, které omezuje vstřebávání jedu a brání tak dušení, rehydratace za účelem nahrazení ztráty vody zvracením a podávání benzodiazepinů, které posilují vázání kyseliny gamaaminomáselné na GABAA receptor[28][29] a/nebo barbiturátů, které potlačují záchvaty.[1]

Většina otrav cikutoxinem je způsobena náhodnou konzumací, protože kořeny rozpuků jsou podobné jako u celeru a pastináku. I malé kousky kořene mohou způsobit smrtelnou otravu.

Lékařská využití

Cikutoxin účinkuje proti leukémii[19] tím, že omezuje proliferaci lymfocytů.[27] Působí také protinádorově.[19]

Odkazy

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Cicutoxin na anglické Wikipedii.

  1. ↑ a b c d e f Leo J. Schep; Robin J. Slaughter; Gordon Becket; D. Michael G. Beasley. Poisoning due to Water Hemlock. Clinical Toxicology. 2009, s. 270–278. DOI 10.1080/15563650902904332. PMID 19514873. 
  2. ↑ a b c d e Benjamin W. Gung; Ann O. Omollo. A Concise Synthesis of R-(–)-Cicutoxin, a Natural 17-Carbon Polyenyne. European Journal of Organic Chemistry. 2009, s. 1136–1138. DOI 10.1002/ejoc.200801172. PMID 24273444. 
  3. ↑ Michael Wink; Ben-Erik Van Wyk. Mind-Altering and Poisonous Plants of the World. [s.l.]: Timber Press, 2008. ISBN 9780881929522. S. 87. 
  4. ↑ Johann Jakob Wepfer. Cicutae Aquaticae Historia Et Noxae Commentario Illustrata. [s.l.]: [s.n.] Dostupné online. (latinsky) 
  5. ↑ a b c d Donald G. Barceloux. Medical Toxicology of Natural Substances: Foods, Fungi, Medicinal Herbs, Plants, and Venomous Animals. [s.l.]: John Wiley & Sons, 2008. Dostupné online. ISBN 9780471727613. Kapitola Water Hemlock and Water Dropwort, s. 821–825. 
  6. ↑ a b R. Boehm. Ueber den giftigen Bestandtheil des Wasserschierlings (Cicuta virosa) und seine Wirkungen; ein Beitrag zur Kenntniss der Krampfgifte. Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 1876, s. 279–310. Dostupné online. DOI 10.1007/BF01976919. 
  7. ↑ a b c An Fin Egdahl. A Case of Poisoning due to Eating Poison Hemlock (Cicuta Maculata) with a Review of Reported Cases. Archives of Internal Medicine. 1911, s. 348–356. Dostupné online. DOI 10.1001/archinte.1911.00060030061002. 
  8. ↑ a b c A. N. P. van Heijst; S. A. Pikaar; R. G. van Kesteren; J. M. C. Douze. Een vergiftiging door de waterscheerling (Cicuta virosa). Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. 1983, s. 2411–2413. Dostupné online. PMID 6664385. 
  9. ↑ Cicutoxin [online]. United States National Institutes of Health, 2006-12-20 [cit. 2018-07-21]. Dostupné online. 
  10. ↑ a b c d K. Sweeney; K. F. Gensheimer; J. Knowlton-Field; R. A. Smith. Water Hemlock Poisoning—Maine, 1992. Morbidity and Mortality Weekly Report. 1994-04-08, s. 229–231. Dostupné online. PMID 8145712. 
  11. ↑ Lewis R. Goldfrank. Goldfrank's Toxicologic Emergencies. New York: McGraw-Hill Medical, 2002. ISBN 9780071360012. 
  12. ↑ K. B. Heath. A Fatal Case of Apparent Water Hemlock Poisoning. Veterinary and Human Toxicology. 2001, s. 35–36. PMID 11205076. 
  13. ↑ J. M. Kingsbury. Poisonous Plants of the United States and Canada. [s.l.]: Prentice Hall, 1964. Dostupné online. S. 372. 
  14. ↑ Umberto Quattrocchi. CRC World Dictionary of Medicinal and Poisonous Plants: Common Names, Scientific Names, Eponyms, Synonyms, and Etymology. [s.l.]: CRC Press, 2016. ISBN 9781482250640. Kapitola Cicuta L. Apiaceae (Umbelliferae), s. 948–949. 
  15. ↑ PATOČKA, Jiří. Jedovaté polyacetylenické alkoholy rozpuku jízlivého. toxicology.cz [online]. 2008-08-22 [cit. 2023-06-10]. Dostupné online. 
  16. ↑ LAPČÍK, Oldřich. Polyacetyleny. Časopis Vesmír [online]. 2010-04-06 [cit. 2023-06-10]. Dostupné online. 
  17. ↑ Gerald A. Mulligan. The genus Cicuta in North America. Canadian Journal of Botany. 1980, s. 1755–1767. DOI 10.1139/b80-204. 
  18. ↑ C. A. Jacobson. Cicutoxin: The Poisonous Principle in Water Hemlock (Cicuta). Journal of the American Chemical Society. 1915, s. 916–934. Dostupné online. DOI 10.1021/ja02169a021. 
  19. ↑ a b c d Takao Konoshima; Kuo-Hsiung Lee. Antitumor Agents, 85. Cicutoxin, an Antileukemic Principle from Cicuta Maculata, and the Cytotoxicity of the Related Derivatives. Journal of Natural Products. 1986, s. 1117–1121. DOI 10.1021/np50048a028. PMID 3572419. 
  20. ↑ a b c E. F. L. J. Anet; B. Lythgoe; M. H. Silk; S. Trippett. Oenanthotoxin and Cicutoxin. Isolation and Structures. Journal of the Chemical Society. 1953, s. 309–322. DOI 10.1039/JR9530000309. 
  21. ↑ a b B. E. Hill; B. Lythgoe; S. Mirvish; S. Trippett. Oenanthotoxin and Cicutoxin. Part II. The Synthesis of (±)-Cicutoxin and of Oenanthetol. Journal of the Chemical Society. 1955, s. 1770–1775. DOI 10.1039/JR9550001770. 
  22. ↑ Tomihisa Ohta; Koji Uwai; Rikako Kikuchi; Shigeo Nozoe; Yoshiteru Oshima; Kenrou Sasaki; Fumihiko Yoshizaki. Absolute stereochemistry of cicutoxin and related toxic polyacetylenic alcohols from Cicuta virosa. Tetrahedron. 1999, s. 12087-12098. DOI 10.1016/S0040-4020(99)00706-1. 
  23. ↑ a b Dennis Landers; Kurt Seppi; Wayne Blauer. Seizures and Death on a White River Float Trip: Report of Water Hemlock Poisoning. Western Journal of Medicine. 1985, s. 637–640. PMID 4013278. 
  24. ↑ a b Louis J. Casarett; Curtis D. Klaassen; John Doull. Casarett and Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons. New York: McGraw-Hill Medical, 2001. Dostupné online. ISBN 9780071347211. S. 971. 
  25. ↑ a b Koji Uwai, Katsuyo Ohashi, Yoshiaki Takaya, Tomihisa Ohta, Takeshi Tadano, Kensuke Kisara, Koichi Shibusawa, Ryoji Sakakibara, Yoshiteru Oshima. Exploring the Structural Basis of Neurotoxicity in C17-Polyacetylenes Isolated from Water Hemlock. Journal of Medicinal Chemistry. 2000, s. 4508–4515. DOI 10.1021/jm000185k. PMID 11087575. 
  26. ↑ a b c Kip E. Panter; Dale C. Baker; Phil O. Kechele. Water Hemlock (Cicuta Douglasii) Toxiceses in Sheep: Pathologic Description and Prevention of Lesions and Death. Journal of Veterinary Diagnostic Investigation. 1996, s. 474–480. DOI 10.1177/104063879600800413. PMID 8953535. 
  27. ↑ a b c STRAUSS, Ulf; WITTSTOCK, Ute; SCHUBERT, Rudolf; TEUSCHER, Eberhard; JUNG, Stefan; MIX, Eilhard. Cicutoxin from Cicuta virosa—A New and Potent Potassium Channel Blocker in T lymphocytes. Biochemical and Biophysical Research Communications. 1996, s. 332–336. DOI 10.1006/bbrc.1996.0233. PMID 8604987. 
  28. ↑ Richard W. Olsen; Heinrich Betz. Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. Příprava vydání George J. Siegel, R. Wayne Albers, Scott T. Brady, Donald L. Price. [s.l.]: Elsevier, 2005. ISBN 9780080472072. Kapitola GABA and Glycine, s. 291–302. 
  29. ↑ Rudolph Uwe; Hanns Möhler. GABA-based Therapeutic Approaches: GABAA Receptor Subtype Functions. Current Opinion in Pharmacology. 2006, s. 18–23. DOI 10.1016/j.coph.2005.10.003. PMID 16376150. 

Literatura

  • E. Anet; B. LYTHGOE; M. H. SILK; S. TRIPPETT. The Chemistry of Oenanthotoxin and Cicutoxin. Chemistry & Industry. 1952, s. 757–758. 
  • O. H. Knutsen; P. PASZKOWSKI. New aspects in the treatment of water hemlock poisoning. Clinical Toxicology. 1984, s. 157–166. DOI 10.3109/15563658408992551. PMID 6502788. 

Externí odkazy

Média použitá na této stránce

Cicutoxin 3d structure.png
Autor: Giorgiogp2, Licence: CC BY-SA 3.0
Cicutoxin structure
Cicuta virosa - Köhler–s Medizinal-Pflanzen-038 cropped.jpg
Wasserschierling. A Unterer Teil der Pflanze. B grundständiges Blatt. C Blütenzweig. 1 Blüte; 2 Fruchtknoten mit Griffelpolster; 3 derselbe im Querschnitt; 4 Früchte; 5 Frucht im Längsschnitt; 6 Frucht im Querschnitt; 7 Frucht von der Bauchseite; 8 dieselbe vom Rücken. A B C natürliche Grösse, 1—8 vergrössert.
Cicutoxin.svg
Chemical structure of Cicutoxin, a neurotoxin from Water Hemlock (Cicuta virosa)