Cudžiova–Trostova reakce

Cudžiova–Trostova reakce (také nazývaná Trostova allylová alkylace nebo allylová alkylace) je organická substituční reakce, katalyzovaná palladiem, do níž vstupují sloučeniny obsahující odstupující skupiny navázány na allyly. Palladiový katalyzátor se nejprve koordinuje s allylovou skupinou a následně vstupuje do oxidační adice, čímž se vytvoří π-allylový komplex. Tento komplex je následně atakován nukleofilem, čímž vznikne substituovaný produkt.^[1]

Tuto reakci objevil Džiró Cudži v roce 1965,^[2] roku 1973 do ní Barry Trost zavedl fosfinové ligandy.^[3]

Substráty využitelné při této reakci bylynoho různých odstupujících skupin, fosforových, dusíkatých a sirných ligandů i na nejrůznější jiné kovy (i když se stále nejvíce používá palladium).^[4]

Zavedení fosfinových ligandů vedlo ke zlepšení reaktivity a objevu asymetrických allylových alkylací. Řada těchto postupů souvisí s objevem chirálních ligandů, pomocí kterých lze často dosáhnout vysoké enantioselektivity a diastereoselektivity za mírných podmínek. Tyto změny výrazně rozšířily využitelnost reakce. Možnosti tvorby vazeb uhlík–uhlík, uhlík–dusík a uhlík–kyslík za takovýchto podmínek způsobily, že je Cudžiova–Trostova reakce často používaná v lékařské chemii a při syntézách přírodních látek.

V roce 1962 popsal J. Smidt oxidace alkenů na karbonylové sloučeniny katalyzované palladiem. Zjistil, že palladnatý katalyzátor aktivuje alken pro nukleofilní atak hydroxidu.^[5] Džiró Cudži poté navrhl, že podobná aktivace by mohla být využita k vytváření nových vazeb uhlík–uhlík.

V roce 1965 Cudži tuto domněnku potvrdil. Reakcí dimeru allylpalladiumchloridu se sodnou solí diethylmalonátuvznikala směs monoalkylovaného a dialkylovaného produktu.^[6]

Možnosti reakce se nejprve rozšiřovaly pomalu, dokud Barry M. Trost nedosáhl roku 1973 dalšího významného objevu. Při pokusu o přípravu acyklických homologů seskviterpenů narazil na potíže, kdy nebyl schopen alkylovat získané substráty. Tyto potíže byly vyřešeny přidáním trifenylfosfinu do reakční směsi.

Tyto podmínky byly otestovány i na dalších substrátech, přičemž některé reakce probíhaly „za pokojové teploty okamžitě“. Následně zjistil i to, jak se dají tyto ligandy použít k asymetrické syntéze.^[7] Následně se rozběhl další výzkum allylové alkylace , jenž vedl k dnešní významnosti této reakce.

Při použití sloučenin Pd⁰ a substrátů obsahujících odstupující skupiny v allylových pozicích Cudžiova–Trostova reakce má následující katalytický cyklus:

Nejprve se palladium koordinuje na alken za vzniku η2 l-Pd⁰ pí komplexu. Následuje oxidační adice, při níž nastane oddělení odstupující skupiny a inverze konfigurace za tvorby η3 π-allyl-Pd²⁺ pí komplexu. Nukleofil se poté naváže na allylovou skupinu, čímž dojde k obnovení η2 π-allyl-Pd⁰ komplexu. Cyklus je dokončen odštěpením palladia z alkenu, čímž se obnoví katalyzátor.^[8]

Používané nukleofily se obvykle připravují z prekurzorů (pronukleofilů) před samotným použitím, a to deprotonací zásadou.^[9] Tyto nukleofily se dále dělí na „tvrdé“ a „měkké“ na základě pK_a příslušných konjugovaných kyselin. „Tvrdé“ nukleofily mají obvykle konjugované kyseliny s pK_a vyššími než 25, zatímco u „měkkých“ nukleofilů bývají tyto hodnoty nižší než 25.^[10]

Dělení nukleofilů na tvrdé a měkké má význam, protože má vliv na stereoselektivitu produktu. „Měkké“ nukleofily obracejí stereochemii π-allylového komplexu. Tato inverze společně s inverzí stereochemie při oxidační adici palladia vyústí v zachování stereochemie. Při použití „tvrdých“ nukleofilů se stereochemie π-allylového komplexu zachovává a ve výsledku dochází k inverzi stereochemie.^[11]

Tuto vlastnost lze vysvětlit mechanismy nukleofilního ataku. „Měkké“ nukleofily atakují uhlík allylové skupiny, zatímco „tvrdé“ atakují kovové centrum s následnou redukční eliminací.^[12]

Fosfinové lkigandy, například trifenylfosfin nebo Trostův ligand, rozšiřují možnosti Cudžiovy–Trostovy reakce. Mohou pozměňovat vlastnosti palladiových katalyzátorů, například sterické a elektronové. Také mohou zavádět chiralitu do výsledného produktu, což umožňuje enantioselektivní provedení reakce.

Enantioselektivní Cudžiovy–Trostovy reakce (Trostovy asymetrické allylové alkylace nebo asymetrické allylové alkylace). Jsou často využívané při asymetrických syntézách.^[13][14][15] Reakce byla původně vyvinuta pro palladiový katalyzátor navázaný na Trostův ligand, spektrum vhodných reakčních podmínek se však značně rozšířilo. Enantioselektivitu lze zavést v kterékoliv části procesu kromě dekomplexace palladia z alkenu, protože stereocentrum je již v daném místě nastaveno. Bylo vyvinuto pět hlavních postupů využití těchto možností a provedení enantioselektivní reakce:

1. Přednostní ionizace enantioselektivní komplexací alkenů
2. Enantiotopní ionizace odstupujících skupin
3. Atak na enantioselektivních koncích allylového komplexu
4. Enantioselektivní výměna stran u π-allylového komplexu
5. Diferenciace prochirálních stran nukleofilu

Nejvhodnější postup závisí hlavně na použitém substrátu, v některých případech lze použít více těchto metod.

Při Cudžiových–Trostových reakcích lze s dobrými výsledky použít mnoho různých nukleofilů. K nejčasějším patří estery kyseliny malonové, enoláty, primární alkoxidy, karboxyláty, fenoxidy, aminy, azidy, sulfonamidy, imidy a sulfony.

I spektrum možných odstupujících skupin je široké, nejvíce se využívají estery kyseliny uhličité, fenoly, organofosfáty, organohalogenidy a karboxyláty.

Rozsah použitelných měkkých nukleofilů lze rozšířit na pronukleofily s pK_a mnohem vyššími než ~ 25. Některé z nich mají pK_a okolo 32,^[16] existují však ještě zásaditější pronukleofily (pK_a ~ 44), které mohou po přidání Lewisovy kyseliny usnadnit deprotonaci.^[17] Upravené rozmezí pK_a měkkých nukleofilů je významné tím, že tyto nukleofily byly po delší dobu jedinými známými^[18][19] použitelnými nukleofily^[20] (i když byly známy neenantioselektivní reakce tvrdých nukleofilů^[21]). Rozšířením záběru využitelných měkkých nukleofilů bylo možné tyto substráty zapojit do enantioselektivních reakcí využívajících dobře popsané postupy.

Za účelem vylepšení reaktivity trifenylfosfinových ligandů pro allylové alkylace se jejich struktury brzy staly složitějšími. Ligandy mohou obsahovat atomy fosforu, síry či dusíku, i jejich kombinace, většina studií se však zaměřila na monofosfinové a difosfinové; ty lze dále dělit podle druhu jejich chirality, přičemž některé ligandy obsahují centrální chiralitu na atomech fosforu nebo uhlíku, zatímco další mají biarylové axiální a jiné rovinné chirality.

Difosfiny s centrální chiralitou zahrnují například Trostův ligand.^[22]

Fosfinooxazolinové ligandy se nejlépe uplatňují při reakcích uhlíkatých nukleofilů.^[23]

Jako substráty allylových alkylací mohou být rovněž použity alleny. Při následujícím rozšiřování kruhu byl také využit Wagnerův–Meerweinův přesmyk:^[24] Kokatalyzátory byly kyselina benzoová a triethylamin. Hydrolýze zabraňovalo molekulární síto.

(c) V8rik from en.wikipedia.org, CC BY-SA 3.0

Možnost vytvářet pomocí Cudžiových–Trostových reakcí vazby uhlík–uhlík, uhlík–dusík a uhlík–kyslík enantioselektivně za mírných podmínek způsobuje, že jsou reakce běžnými součástmi příprav složitějších molekul.

Jako příklad lze uvést přípravu meziproduktu kombinované totální syntézy galantaminu a morfinu^[25] za použití 1 molárního procenta (mol %) dimeru [pi-allylpalladium chloridu], 3 mol % (S,S)- Trostova ligandu a triethylaminu v dichlormethanu jako rozpouštědlu za pokojové teploty. Dochází přitom ke tvorbě (−)-enantiomeru aryletheru s výtěžností 72 % a 88% enantiomerním přebytkem.

Jiná Cudžiova–Trostova reakce je součástí prvních kroků přípravy (−)-neothiobinufaridinu. Tímto se ukazuje možnost použití uvedené reakce k získání vysoce diastereoselektivních (10:1) a enantioselektivních (97.5:2.5) produktů z nechirálních výchozích látek s použitím velmi malého množství katalyzátoru, okolo 1mol %.^[26]

Mimo lékařskou chemii a přípravu přírodních látek lze Cudžiovu–Trostovu reakci také použít k důkazu přítomnosti palladia. Detekční soustava se skládá z nefluorescenčního senzoru odvozeného od fluoresceinu (byly také vyvinuty senzory pro delší vlnové délky^[27]), který fluoreskuje pouze za přítomnosti palladia nebo platiny. Tato citlivost na palladium či platinu je založena na Cudžiově–Trostově reakci. Senzor obsahuje allylovou skupinu a fluorescein sloužící jako odstupující skupina. Vzniká π-allylový komplex a po ataku nukleofilu se uvolní fluorescein, což vede k prudkému nárůstu intenzity fluorescence.^[28][29]

Tento jednoduchý způsob detekce palladia pomocí fluorescence se osvědčil při zkoumání obsahu palladia v rudách kovů,^[30] lécích^[31] i živých buňkách.^[32]

S rostoucím používáním reakcí katalyzovaných palladiem se tato rychlá detekce stala velmi vhodnou k omezení znečištění léků a životního prostředí palladiem a platinou.

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Tsuji–Trost reaction na anglické Wikipedii.

• Obrázky, zvuky či videa k tématu Cudžiova-Trostova reakce na Wikimedia Commons
• Org. Synth. 1989, 67, 105
• Org. Synth. 2009, 86, 47
• Příklad využití Cudžiovy–Trostovy reakce při totální syntéze : http://www.biocis.u-psud.fr/IMG/pdf/concise_total_synthesis_of_Minfiensine.pdf Archivováno 4. 3. 2016 na Wayback Machine. jedná se o druhou reakci na adrese: http://www.biocis.u-psud.fr/spip.php?article332 Archivováno 26. 4. 2012 na Wayback Machine.