DAMPs

DAMPs neboli Damage (Danger)-associated molecular patterns jsou molekuly, které iniciují a zároveň udržují neinfekční zánětlivou odpověď (na rozdíl od PAMPs (Pathogen-associated molecular patterns), které zahajují a udržují infekční zánětlivou odpověď).[1] Jsou známé také jako alarminy. Uvolňují se ze stresovaných buněk podstupujících nekrózu.[2] DAMPs jsou často proteiny pocházející z jader či cytosolu buněk. Při jejich uvolnění z buňky či vystavení na povrchu buňky po poranění tkáně, se pohybují z redukčního do oxidačního prostředí, což způsobí jejich denaturaci.[3] Mezi nejznámější DAMPs patří HMGB1 (high mobility group box-1), S100A8 (calgranulin A), S100A9 (calgranulin B) a sérový amyloid A (SAA). Zvýšené sérové hladiny těchto DAMPs mohou být spojeny s mnoha zánětlivými chorobami (sepse, artritida, ateroskleróza, lupus, Crohnova choroba a rakovina).[2]

Historie

V roce 2004 poprvé Seong a Matzinger popsaly DAMPs, ačkoli mnoho imunologů si už dříve všimlo mnoha různých "Danger" signálů, které by mohly iniciovat vrozenou imunitní odpověď.[4]

 Příklady DAMPs

DAMPs se velmi liší podle typu buňky (epiteliální, mezenchymální) a poškozené tkáně. Proteinové DAMPs zahrnují intracelulární proteiny (HSP - Heat shock proteins, HMGB1)[5][6] a proteiny pocházející z extracelulární matrix, jež jsou generované z poškozené tkáně (hyaluronan).[7] Příkladem DAMPs neproteinové povahy je ATP, kyselina močová, heparin sulfát a DNA.[8][9][10][11]

 HMGB1

HMGB1 je prototypický leaderless secretory protein (LSP), který je vylučován hematopoetickými buňkami skrze lysozom-zprostředkovanou dráhu.[12] Je to hlavní mediátor endotoxinového šoku[13] a jako DAMP má vliv na buňky imunitního systému spustit zánětlivou odpověď.[6] Receptory pro HMGB1 jsou TLR2, TLR4 a RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts). HMGB1 může indukovat maturace dendritických buněk přes upregulaci CD80, CD83, CD86 a CD11c a indukovat produkci dalších pro-zánětlivých cytokinů v myeloidních buňkách (IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8) a také upregulovat expresi adhezivních molekul (ICAM-1, VCAM-1) na endoteliálních buňkách.

 DNA a RNA

Přítomnost DNA jinde než v jádře či mitochondrii je vnímáno jako DAMP a spouští odpověď zprostředkovanou TLR9 a DAI, která řídí aktivaci buněk a imunoreaktivitu. Zajímavostí je, že některé tkáně, např. střevo, jsou inhibovány v jejich imunitní odpovědi prostřednictvím DNA. Podobně také poškozená RNA, uvolněná z keratinocytů vystavených UVB, aktivuje TLR3 na intaktních keratinocytech. Aktivace TLR3 stimuluje produkci TNF-alfa a IL-6, které iniciují zánět spojený se spálením od slunce.[14]

 S100 molekuly

S100 molekuly jsou vápník-vázající proteiny exprimované v buňkách myeloidního původu. Podílejí se na intracelulární i extracelulární regulaci.[15]

 Metabolity purinu (ATP, adenosin, kyselina močová)

ATP a adenosin se uvolňují ve vysokých koncentracích např. po nekrotické buněčné smrti.[16] Při vyšších koncentracích ATP blokuje syntézu pro-zánětlivých cytokinů, při nižších koncentracích slouží jako chemoatraktant nezralých dendritických buněk.[17][18][19] Kyselina močová je také endogenním danger signálem, uvolňuje se z poškozených buněk.[20]

Odkazy

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku DAMPs na anglické Wikipedii.

  1. ↑ Janeway C (September 1989). "Immunogenicity signals 1,2,3 ... and 0". Immunol. Today 10 (9): 283–6. doi:10.1016/0167-5699(89)90081-9. PMID 2590379
  2. ↑ a b http://www.invivogen.com/review-damage-associated-molecular-patterns
  3. ↑ Rubartelli A, Lotze MT (October 2007). "Inside, outside, upside down: damage-associated molecular-pattern molecules (DAMPs) and redox". Trends Immunol. 28 (10): 429–36.doi:10.1016/j.it.2007.08.004. PMID 17845865
  4. ↑ Seong S, Matzinger P (2004). "Hydrophobicity: an ancient damage-associated molecular pattern that initiates innate immune responses". Nature Reviews Immunology 4 (6): 469–478.doi:10.1038/nri1372. PMID 15173835.
  5. ↑ Panayi GS, Corrigall VM, Henderson B (August 2004). "Stress cytokines: pivotal proteins in immune regulatory networks; Opinion". Curr. Opin. Immunol. 16 (4): 531–4.doi:10.1016/j.coi.2004.05.017. PMID 15245751
  6. ↑ a b Scaffidi P, Misteli T, Bianchi ME (July 2002). "Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers inflammation". Nature 418 (6894): 191–5. doi:10.1038/nature00858.PMID 12110890
  7. ↑ Scheibner KA, Lutz MA, Boodoo S, Fenton MJ, Powell JD, Horton MR (July 2006). "Hyaluronan fragments act as an endogenous danger signal by engaging TLR2". J. Immunol. 177 (2): 1272–81. doi:10.4049/jimmunol.177.2.1272. PMID 16818787
  8. ↑ Boeynaems JM, Communi D (May 2006). "Modulation of inflammation by extracellular nucleotides". J. Invest. Dermatol. 126 (5): 943–4. doi:10.1038/sj.jid.5700233. PMID 16619009
  9. ↑ Bours MJ, Swennen EL, Di Virgilio F, Cronstein BN, Dagnelie PC (November 2006). "Adenosine 5'-triphosphate and adenosine as endogenous signaling molecules in immunity and inflammation". Pharmacol. Ther. 112 (2): 358–404. doi:10.1016/j.pharmthera.2005.04.013. PMID 16784779
  10. ↑ Shi Y, Evans JE, Rock KL (October 2003). "Molecular identification of a danger signal that alerts the immune system to dying cells". Nature 425 (6957): 516–21. doi:10.1038/nature01991.PMID 14520412
  11. ↑ Farkas AM, Kilgore TM, Lotze MT (December 2007). "Detecting DNA: getting and begetting cancer". Curr Opin Investig Drugs 8 (12): 981–6. PMID 18058568
  12. ↑ Gardella S, Andrei C, Ferrera D et al. (October 2002). "The nuclear protein HMGB1 is secreted by monocytes via a non-classical, vesicle-mediated secretory pathway". EMBO Rep. 3 (10): 995–1001. doi:10.1093/embo-reports/kvf198. PMC 1307617. PMID 12231511
  13. ↑ Wang H, Bloom O, Zhang M et al. (July 1999). "HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice". Science 285 (5425): 248–51. doi:10.1126/science.285.5425.248.PMID 10398600
  14. ↑ Bernard JJ, Cowing-Zitron C, Nakatsuji T, Muehleisen B, Muto J, Borkowski AW, Martinez L, Greidinger EL, Yu BD, Gallo RL. (2012). "Ultraviolet radiation damages self noncoding RNA and is detected by TLR3". Nature Medicine 18: 1286–1290. doi:10.1038/nm.2861
  15. ↑ Foell D. et al., 2007. S100 proteins expressed in phagocytes: a novel group of damage-associated molecular pattern molecules. J. Leukoc. Biol., 81: 28 - 37
  16. ↑ Zeh HJ, Lotze MT (2005). "Addicted to death: invasive cancer and the immune response to unscheduled cell death". J. Immunother. 28 (1): 1–9. doi:10.1097/00002371-200501000-00001.PMID 15614039
  17. ↑ la Sala A, Sebastiani S, Ferrari D et al. (March 2002). "Dendritic cells exposed to extracellular adenosine triphosphate acquire the migratory properties of mature cells and show a reduced capacity to attract type 1 T lymphocytes". Blood 99 (5): 1715–22. doi:10.1182/blood.V99.5.1715. PMID 11861288
  18. ↑ la Sala A, Ferrari D, Corinti S, Cavani A, Di Virgilio F, Girolomoni G (February 2001). "Extracellular ATP induces a distorted maturation of dendritic cells and inhibits their capacity to initiate Th1 responses". J. Immunol. 166 (3): 1611–7. doi:10.4049/jimmunol.166.3.1611. PMID 11160202
  19. ↑ Haskó G, Kuhel DG, Salzman AL, Szabó C (March 2000). "ATP suppression of interleukin-12 and tumour necrosis factor-α release from macrophages". Br. J. Pharmacol. 129 (5): 909–14.doi:10.1038/sj.bjp.0703134. PMC 1571917. PMID 10696089
  20. ↑ Shi Y., Evans J. E. et al. (2003). "Molecular identification of a danger signal that alerts the immune system to dying cells". Nature 425 (6957): 516–21. doi:10.1038/nature01991.PMID 14520412