Dusíkatý yperit

Tris(2-chlorethyl)amin, zvaný též „dusíkatý yperit HN3“

Dusíkaté yperity jsou cytotoxická chemoterapeutika podobná yperitu. Přestože jejich hlavní oblast použití je v medicíně, principiálně se jedná též o chemické zbraně. Dusíkaté yperity působí jako nespecifická alkylační činidla DNA. Dusíkaté yperity byly po 2. světové válce ve vojenských zásobách řady států, nebyly však nikdy použity v boji. Jako všechny typy yperitů, i dusíkaté yperity jsou silné a perzistentní zpuchýřující látky. Látka mustin byla vyvinuta po válečné nehodě v roce 1943 v Bari (Itálie), kde byli civilisté a vojáci vystaveni působení yperitu. Bylo totiž zpozorováno, že přeživší měli snížený počet lymfocytů, což bylo využitelné pro možnou léčbu lymfomů.

Příklady

Prototypem dusíkatých yperitů je mustin, který se již nepoužívá. Byl prvním protirakovinným chemoterapeutikem. Je na Seznamu č. 1 Úmluvy o chemických zbraních. Mezi další dusíkaté yperity patří cyklofosfamid, chlorambucil, uramustin a melfalan.

Mezi dusíkaté yperity, které lze použít jako chemické zbraně, patří:

  • HN1: Bis(2-chlorethyl)ethylamin
  • HN2: Bis(2-chlorethyl)methylamin
  • HN3: Tris(2-chlorethyl)amin

Mechanismus účinku

Související informace naleznete také v článku Yperit.

Dusíkaté yperity tvoří cyklické aminové ionty (aziridinové kruhy) vnitromolekulární náhradou chloridu aminovým dusíkem. Tato aziridinová skupina poté alkyluje základní centra DNA. Alkylovaná DNA se nemůže replikovat. Terapeuticky užitečná alkylační činidla mají více než jednu alkylační skupinu na molekulu, tj. jsou to di- nebo polyalkylační činidla. Účinky jsou "radiomimetické", tedy poškození je podobné tomu, jako když je genetický materiál vystaven radiaci.

Na počátku 60. let 20. století bylo ohlášeno, že dusíkaté yperity tvoří propletené křížové vazby (ICL). Tehdy vznikla hypotéza, že ICL vznikají mezi atomem N-7 guaninového zbytku sekvence 5’-d(GC).[1][2] Později bylo jednoznačně demonstrováno, že dusíkaté yperity tvoří ICL 1,3 na sekvenci 5’-d(GNC).[3][4][5]

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Nitrogen mustard na anglické Wikipedii.

  1. ↑ Geiduschek EP: "Reversible" DNA. Proc Natl Acad Sci U S A 1961, 47:950-955.
  2. ↑ Brookes P, Lawley PD: The reaction of mono- and di-functional alkylating agents with nucleic acids. Biochem J 1961, 80(3):496-503.
  3. ↑ Rink SM, Solomon MS, Taylor MJ, Rajur SB, McLaughlin LW, Hopkins PB: Covalent structure of a nitrogen mustard-induced DNA interstrand cross-link: An N7-to-N7 linkage of deoxyguanosine residues at the duplex sequence 5'-d(GNC). Journal of the American Chemical Society 1993, vol. 115, pp.2551-2557.
  4. ↑ Dong Q, Barskt D, Colvin ME, Melius CF, Ludeman SM, Moravek JF, Colvin OM, Bigner DD, Modrich P, Friedman HS: A structural basis for a phosphoramide mustard-induced DNA interstrand cross-link at 5?-d(GAC). Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1995, 92(26):12170-12174.
  5. ↑ Bauer GB, Povirk LF: Specificity and kinetics of interstrand and intrastrand bifunctional alkylation by nitrogen mustards at a G-G-C sequence. Nucleic Acids Res 1997, volume 25, pages 1211-1218.

Externí odkazy

Média použitá na této stránce

Nitrogen-mustard-HN3.png
Nitrogen-mustard-HN3