Enantioselektivní redukce ketonů

Enantioselektivní redukce ketonů jsou organické reakce, při kterých se mění prochirální ketony na chirální a neracemické alkoholy. Využití mají v přípravách alkoholů s danou stereochemií.^[1]

Redukce karbonylových sloučenin, spočívající v adicích H₂ na dvojné vazby uhlík-kyslík, vytvářejí sekundární alkoholy. Ke stechiometrickým redukčním činidlům použitelným k těmto účelům patří hydrid lithno-hlinitý, borohydrid sodný, alkoxyborohydridy, alkoxyhlinité hydridy a borany. Výzkum enantioselektivních redukcí ketonů se nejprve zaměřoval na chirální a neracemická redukční činidla. I když se se stechiometrickými chirálními redukčními činidly často dosahuje vysoké enantioselektivity, tak je potřeba stechiometrického množství chirální sloučeniny nedostatkem.^[2]

Katalytické asymetrické redukce ketonů lze provést pomocí katalytických množství oxazaborolidinů ve spojení s boranem nebo katecholboranem jako stechiometrickými redukčními činidly.^[3] Oxazaborolidiny se stále používají na redukce jednoduchých ketonů.

Později se snahy o enantioselektivní redukci zaměřovaly na vývoj reakcí katalyzovaných přechodnými kovy, využívajících nepříliš nákladná redukční činidla, například plynný vodík (H₂), kyselinu mravenčí (HCO₂H) nebo isopropylalkohol ((CH₃)₂CHOH). Kyselina mravenčí a isopropylalkohol jsou zapojovány do přenosových hydrogenací, při nichž se přenáší H₂ z redukčního činidla na substrát.^[4] Asymetrické indukce se zde dosahuje pomocí katalytických množství ligandů v podobě chirálních Lewisových zásad. U ketonů, které mohou s kovovými katalyzátory vytvářet cheláty bývají často enantioselektivity redukcí katalyzovaných kovy vyšší a vedlejší reakce méně výrazné než u odpovídajících redukcí oxazaborolidiny.^[5]

(1)

Mechanismus a stereochemie

Oxazaborolidinové redukce

Mechanismus redukcí oxazaborolidiny byl podpořen ab initio výpočty.^[6] Koordinací boranu na dusíkový atom oxazaborolidinu vznikne komplex I, na který se poté naváže molekula ketonu za tvorby meziproduktu II. V přechodném stavu přenosu hydridu (II → III) se substituent ketonu odkloní a zamezí se tím sterickým interakcím se skupinou R u oxazaborolidinu. Po přesunu hydridu komplex III uvolní produkt a koordinuje se s druhou molekulou boranu.

(2)

Redukce katalyzované přechodnými kovy

Redukce katalyzované přechodnými kovy mohou probíhat několika různými mechanismy, které závisí na použitém reduktantu a kovu. Nezávisle na konkrétním mechanismu určují druh a míru enantioselektivity prostorové vlastnosti chirálního ligandu navázaného na kov. Byl vyvinut spolehlivý stereochemický model redukcí využívajících BINAP ligandy.^[7] Po chelataci BINAP na kov, například ruthenium, se fenylové skupiny navázané na fosfor nachází v pseudoaxiálních nebo psudeoeqkvatoriálních pozicích. Pseudoekvatoriální fenyly ovlivňují převažující vazebnou konformaci chelatovaných ketonů (například α-aminoketonů nebo β-ketoesterů). Keton se obvykle nachází v otevřenějších oblastech a hydrid se tak navazuje převážně na jednu stranu ketonu. C2 symetrie koordinačního prostoru zajišťuje, že pro katalyzátor je dostupná pouze jedna strana ketonu.

(3)

Rozsah a omezení

Stechiometrické redukce s chirálními hydridy

Hydrid lithno-hlinitý pozměněný chirálními alkoxidovými ligandy lze použít na přípravu chirálních alkoholů s dobrou výtěžností i enantioselektivitou. Chelatující ligandy, jako je například BINOL,^[8] mohou zabránit disproporcionacím. Na hydrid lithno-hlinitý mohou být navázány také chirální diaminy a aminoalkoholy.

(4)

V enantioselektivních redukcích se dají použít i chirální borohydridy, obsahující například aminokyselinové ligandy, umožňující provádět reakce s vysokou selektivitou.^[9]

(5)

Chirální alkylborohydridy lze získat diastereoselektivními hydroboracemi chirálních alkenů; v enantioselektivních redukcích byly použity borany odvozené od pinenu.^[10] Produkty takovýchto redukcí bývají neutrální alkoxyborany.

(6)

Katalytické redukce ketonů

Při použití boranů nebo katecholboranů jako stechiometrických redukčních činidel se k enantioselektivním redukcím dají použít chirální oxazaborolidinové katalyzátory. Katecholborany mohou být náhradou aduktů boranů s Lewiovými zásadami.^[11]

(7)

Redukce prostřednictvím přenosu vodíku z jedné organické molekuly na jinou se označují jako přenosové hydrogenace. Z ketonů takto vznikají sekundární alkoholy, (proces se nazývá Meerweinova–Ponndorfova–Verleyova redukce) za přítomnosti chirálních kovových katalyzátorů mohou být enantioselektivní. Sloučeniny ruthenia ve spojení s chirálními diaminy mohou například katalyzovat enantioselektivní hydrogenace arylketonů isopropylalkoholem.^[12] Byla také prozkoumána katalýza samaritými,^[13] iridnými^[14] a rhodnými sloučeninami.^[15]

(8)

Redukčními činidly mohou být i kyselina mravenčí a její soli. Jednoduché arylketony se redukují enantioselektivně při použití chirálních aminoalkoholových ligandů.^[4]

(9)

Katalyzátory založené na přechodných kovech je možné využít i na redukce plynným vodíkem. Ketony obsahující chelatující skupiny se redukují enantioselektivně při použití chirálního Ru(BINAP) katalyzátoru.^[16] Konfigurace nových stereocenter lze předvídat pomocí stereochemického modelu vyvinutého pro redukce s BINAP (viz rovnici (3) výše).

(10)

Také se dají použít hydrosilylace a následné hydrolýzy silyletherů; nejčastějšími katalyzátory hydrosilylací jsou zde rhodné a rhodité soli. Asymetrickou indukci zajišťují chirální PYBOX ligandy.^[17]

(11)

Enzymatické redukce

Mikroorganismy redukují některé jednoduché ketony s velmi vysokou enantioselektivitou. K enzymatické redukci se nejčastěji používají kvasinky,^[18][19] lze však využít i jiné mikroorganismy. Tvorba „nepřirozených“ redukovaných enantiomerů je většinou obtížná.

(12)

Reakční podmínky

(13)

(S,S)-1,2-difenylethylendiamin (122) (7,5 mg, 0,035 mmol), 0,5M roztok KOH v propan-2-olu (140 μl, 0,070 mmol) byly přidány k propan-2-olu (10 ml) a směs byla odplyněna. K roztoku se přidal RuCl₂[(S)-BINAP](dmf)_n (269) (33,1 mg, 0,035 mmol) a vzniklá směs byla po 10 minut vystavena ultrazvuku a použita jako katalyzátor. Roztok 1-acetonaftonu (30,0 g, 176 mmol) v propan-2-olu (90 ml) byl odplyněn. Po přemístění obou roztoků do skleněného autoklávu byl přidán plynný vodík o tlaku 8 atm a směs promíchávána při 28 °C po 24 hodin. Následně se za sníženého tlaku oddělilo rozpouštědlo a zbytek prošel destilací, čímž byl získán (R)-1-(1-naftyl)ethanol (27,90 g, 92% výtěžnost, enantiomerní přebytek 95 %) o teplotě varu 98–100 °C při 0,5 mmHg, [α]²⁵_D + 75,8° (c 0,99, diethylether) (lit. (270) [α]²⁵_D + 82,1° (c 1,0, diethylether)). Čistota, určená pomocí ¹H NMR, dosahovala více než 99 %. ¹H NMR (CDCl₃/TMS): δ 1,64 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,95 (bs, 1 H), 5,64 (q, J = 6 Hz, 1 H), 7,43–8,10 (m, 7 H); ¹³C NMR (CDCl₃/TMS): δ 25,50, 70,56, 123,9, 124,1, 126,5, 126,8, 128,2, 128,9, 132,6, 134,0, 134,4, 142,8.^[21]

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Enantioselective reduction of ketones na anglické Wikipedii.