Epidermální růstový faktor

Myší epidermální růstový faktor

Epidermální růstový faktor (EGF – epidermal growth factor) je protein o velikosti 6 kDa[1] skládající se z 53 aminokyselin a tří intramolekulárních disulfidických můstků, řazený mezi mitogeny (látky stimulující buněčné dělení čili mitózu).[2][3]

Popis

EGF kontroluje velké množství různých buněčných procesů;[4] stimuluje buněčné dělení (proliferaci), diferenciaci a migraci různých typů eukaryotických buněk, zejména epitelových.[2][5] V patofyziologických případech přispívá EGF k ochraně epitelu před úrazem, podílí se na vývoji tkání a má pozitivní vliv na regeneraci rány a tkáně po ischemickém poranění ledvin, srdce a střeva, kdy podávání vyšších dávek urychluje proces hojení.[6][5] V prostředí chronické rány se však exogenní EGF degraduje, čímž dochází k inhibici epitelizace. Společně s dalšími členy rodiny EGF se rovněž účastní transportu iontů.[5]

V těle je EGF široce exprimován, byl detekován ve slinách, mléce, plazmě, moči, plodové vodě a střevní tekutině [5], která je produkována podčelistními slinnými žlázami, mléčnými žlázami, placentou, ledvinami a dvanáctníkem.[3]

V tenkém střevě společně s bakteriemi mléčného kvašení, žlučovými kyselinami a glutaminem plní ochrannou funkci střevního epitelu a udržování homeostázy epitelových buněk. Reguluje expresi proteinů účastnících se těsného buněčného spojení (tight junction), snižuje autofágii a kolonizaci střevního epitelu patogeny.[3] Je zodpovědný za inhibici apoptózy buněk vyvolanou oxidačním stresem a potlačení produkce žaludečních kyselin.[3][7] Pro vývoj střevní sliznice je v časném postnatálním období hlavním zdrojem EGF mateřské mléko.[6]

Signalizace

EGF se váže ke svým specifickým receptorům na povrchu buňky, EGF receptorům (EGFR). Tyto receptory fungují jako proteinkinázy, jež fosforylují konkrétní místa na bílkovinách a signál se na druhé straně membrány přenáší buněčnou signalizací dál.[2] EGFR, také známý jako ErbB1 nebo HER1, je transmembránový receptor o velikosti 170 kDa s aktivitou tyrosinkinázy (RTK), který patří do nadrodiny EGFR/ErbB[5][7], lokalizovaný zejména na površích enterocytů.[7]

Po vazbě ligandu vytvoří EGFR homodimery s jiným EGFR nebo dalšími členy rodiny ErbB, mezi které patří ErbB2/Neu/HER2, ErbB3/HER3, ErbB4/HER4. Pro aktivaci tyrosinkináz je klíčová dimerizace receptoru.[5] Následné autofosforylaci tyrosinových zbytků předchází vazba SH2 aktivující signální dráhy Ras/Raf/MEK/ERK, JAK/STAT, PI3K/AKT/mTOR a PLCγ/PKC.[5][3] Tyto dráhy ovlivňují diferenciaci, proliferaci buněk, apoptózu a regulují vývoj orgánů, růst, transport iontů, regeneraci a další fyziologické procesy.[5] Některé viry kódují bílkoviny podobné EGF a zajišťují si tak dostatečné množení jejich hostitelských buněk.[4]

EGF a nádory

Zvýšená aktivita EGFR byla zjištěna u řady nádorů (nemalobuněčného karcinomu plic, kolorektálního karcinomu, karcinomu glioblastomu, rakoviny vaječníků, prostaty nebo slinivky břišní) v důsledku větší syntézy EGF a nadměrné exprese EGFR, případně mutace v EGFR. Proliferace a migrace nádorových buněk probíhá prostřednictvím cest EGFR-Ras/Raf/MEK/ERK a EGFR-PI3K/AKT. U těchto buněk je narušena autofágie a podpořena stimulace EGF matrixovými metaloproteinázami. Progresivní růst těchto buněk je zajištěn i sníženým množstvím mikroRNA, která reguluje transkripční faktory onkogenů.[5]

Léčba

Léčba těchto nádorů zahrnuje podávání monoklonálních protilátek (cetuximab, panitumumab), které inhibují vazbu ligandu na EGFR. Látky gefitinib, erlotinib a lapatinib blokují tyrosinkinázu po aktivaci EGFR. Další možností léčby je aplikace antiEGFR vakcín, které vyvolají imunitní odpověď proti nádorovým buňkám exprimující EGFR.[5]

Reference

  1. ↑ JEONG, Wooyoung; KIM, Jinyoung; BAZER, Fuller W. Epidermal growth factor stimulates proliferation and migration of porcine trophectoderm cells through protooncogenic protein kinase 1 and extracellular-signal-regulated kinases 1/2 mitogen-activated protein kinase signal transduction cascades during early pregnancy. Molecular and Cellular Endocrinology. 2013-12-XX, roč. 381, čís. 1–2, s. 302–311. Dostupné online [cit. 2021-05-02]. DOI:10.1016/j.mce.2013.08.024. (anglicky) 
  2. ↑ a b c ROBERT C. KING; WILLIAM D. STANSFIELD; PAMELA K. MULLIGAN. A Dictionary of Genetics, Seventh Edition. [s.l.]: Oxford University Press, 2006. 
  3. ↑ a b c d e TANG, Xiaopeng; LIU, Hu; YANG, Shufen. Epidermal Growth Factor and Intestinal Barrier Function. Mediators of Inflammation [online]. 2016-07-25 [cit. 2021-05-02]. DOI: https://doi.org/10.1155/2016/1927348. Dostupné online. DOI:10.1155/2016/1927348. PMID 27524860. (anglicky) 
  4. ↑ a b RÉDEI, George P. Encyclopedia of Genetics, Genomics, Proteomics, and Informatics. 3rd Edition. vyd. [s.l.]: Springer, 2008. ISBN 978-1-4020-6753-2. 
  5. ↑ a b c d e f g h i j ZENG, Fenghua; HARRIS, Raymond C. Epidermal growth factor, from gene organization to bedside. Seminars in Cell & Developmental Biology. 2014-04, roč. 28, s. 2–11. Dostupné online [cit. 2021-05-02]. ISSN 1084-9521. DOI:10.1016/j.semcdb.2014.01.011. 
  6. ↑ a b DVORAK, Bohuslav. Milk Epidermal Growth Factor and Gut Protection. The Journal of Pediatrics. 2010-02, roč. 156, čís. 2, s. S31–S35. Dostupné online [cit. 2021-05-02]. ISSN 0022-3476. DOI:10.1016/j.jpeds.2009.11.018. 
  7. ↑ a b c NAIR, Rajalakshmi R.; WARNER, Barbara B.; WARNER, Brad W. Role of Epidermal Growth Factor and Other Growth Factors in the Prevention of Necrotizing Enterocolitis. Seminars in Perinatology. 2008-04, roč. 32, čís. 2, s. 107–113. Dostupné online [cit. 2021-05-02]. ISSN 0146-0005. DOI:10.1053/j.semperi.2008.01.007. 

Externí odkazy

Média použitá na této stránce

1a3p egf.png
Rainbow colored NMR structure (N-terminus = blue, C-terminus = red) of the mouse epidermal growth factor.[1]