FOXP3

Struktura FOXP3 proteinu.

FOXP3 (forkhead box P3) je transkripční faktor z rodiny FOX transkripčních faktorů, které hrají klíčovou roli v metabolismu a v embryonálním vývoji.[1] FOXP3 zprostředkovává svůj efekt skrz transkripční regulaci specifických cílových genů, mezi které patří především geny související s regulací imunitní odpovědi.[2]

Gen pro FOXP3 se nachází na X chromozomu a obsahuje 11 exonů. Jeho exprese je spouštěna v rámci odpovědi na signalizaci aktivovaných T lymfocytů, která indukuje vazbu transkripčních faktorů NFAT a AP-1 na FOXP3 promotor.[3]

Exprese FOXP3 je typická zejména pro T regulační lymfocyty, u kterých zajišťuje jejich supresivní fenotyp a podílí se tak na udržení tolerance vůči vlastním tkáním (tj. zabraňuje rozvoji autoimunitních chorob).[4] Produkují jej však i jiné typy buněk, mezi které patří NKT lymfocyty, makrofágy, B lymfocyty, T lymfocyty nebo rakovinné buňky.[5]

Struktura

Protein FOXP3 se skládá ze tří funkčně důležitých domén: N-koncové domény, domény s obsahem zinkového prstu a leucinového zipu a C-koncové FKH (forkhead) domény.

Doména s leucinovým zipem a zinkovým prstem je důležitá pro homodimerizaci FOXP3 molekul, která je nezbytným předpokladem jejich funkce. FKH doména je klíčová pro vazbu DNA, interakci FOXP3 a NFAT, homodimerizaci FOXP3 molekul a dále zprostředkovává transkripční represi mnoha cílových genů. N-koncová doména také funguje jako represor transkripce - nemá schopnost vazby DNA, ale vykazuje hojné protein-proteinové interakce.[6][7]

Funkce

Hlavní funkcí transkripčního faktoru FOXP3 je regulace genové exprese u populace imunoregulačních T lymfocytů. Tyto buňky tlumením imunitní odpovědi a udržováním tolerance vůči vlastním tkáním zabraňují vzniku patologií a autoimunitních chorob.

Role v imunitní homeostázi

Regulační T lymfocyty (Treg) zajišťují imunitní homeostázi skrz supresi aktivace a funkce ostatních leukocytů. Mezi mechanismy tohoto supresivního působení patří například sekrece protizánětlivých cytokinů, exprese koinhibičních molekul (např. CTLA-4) nebo modulace aktivity antigen prezentujících buněk.[8] Pro vykazování těchto supresivních účinků je klíčová správná regulace genů, kterou zajišťuje právě transkripční faktor FOXP3. Jeho exprese je charakteristickým znakem Treg buněk a FOXP3 se tak řadí mezi klíčové faktory pro vývoj a uchování Treg populací.[9][10]

Genová regulace zprostředkovaná FOXP3

FOXP3 je schopen vázat velké množství genomových oblastí, přičemž přibližně 700 genů souvisí se vznikem a uchováním fenotypu Treg buněk. V rámci svého regulačního působení interaguje s dalšími transkripčními či chromatin-remodelujícími faktory a tvoří tak velké proteinové komplexy, které pozitivně či negativně ovlivňují transkripční aktivitu cílových genů. Mezi cílové geny FOXP3 patří například gen pro IL-2 nebo CD-25.[11][12]

Jeden z možných mechanismů selektivní aktivace či represe genů se zakládá na remodelaci epigenetických značek cílových sekvencí. Příkladem může být deacetylace histonu H3 v rámci genu pro IL-2, která vede k utlumení genové exprese, nebo histonová acetylace v blízkosti promotoru genu pro CD25, která naopak míru exprese zvyšuje. Tuto remodelaci zprostředkovává vazba FOXP3 s enzymy schopnými provádět epigenetické modifikace, mezi které řadíme acetylázy, deacetylázy, methyltransferázy a další.[13]

Souvislost FOXP3 s patologickými stavy

Diferenciace a funkce Treg lymfocytů je závislá na expresi transkripčního faktoru FOXP3. Mutace v genu pro FOXP3 může vést k rakovinnému bujení a autoimunitním chorobám.[14] Jako konkrétní příklad lze uvést IPEX syndrom, u kterého v důsledku narušené imunitní regulace dochází rozvoji vážných autoimunitních poruch.

Regulační T lymfocyty a rakovina

Indukce regulačních T lymfocytů (Treg) v nádorovém prostředí.

Treg lymfocyty mohou svými imunosupresivními účinky přispívat k potlačení protinádorové imunity, což vede ke vzniku a rozvoji mnoha typů rakovinného bujení. Zvýšený výskyt Treg v nádorovém mikroprostředí bývá spojován s nepříznivou prognózou u mnoha nádorových typů. Výjimku tvoří kolorektální karcinom, v rámci kterého Treg lymfocyty potlačují mikroflórou vyvolané zánětlivé reakce podporující progresi nádoru.[15][16]

Mezi faktory, které přispívají ke zvýšenému výskytu Treg lymfocytů v nádovém mikroprostředí, patří nádorová produkce ligandů pro specifické chemokinové receptory exprimované Treg buňkami. Pro zachování, stabilitu a proliferaci Treg buněčných populací nádor využívá mnoha různých mechanismů včetně konverze Treg z CD4+ T lymfocytů, metabolické adaptace a stabilizace FOXP3 exprese.[16]

Regulační T lymfocyty a autoimunitní onemocnění

Deficience nebo dysfunkce regulačních T lymfocytů vedou k patogenezím v podobě různých autoimunitních chorob.[17] Autoimunity vznikají jako následek narušení regulace autoreaktivních T lymfocytů, které následně napadají vlastní tkáně. Porucha regulace může být způsobena:

  • nedostatečným množstvím Treg v důsledku neadekvátního vývoje, proliferace nebo přežívání;
  • defekty ve funkci Treg;
  • rezistencí efektorových T lymfocytů vůči supresi Treg lymfocyty.[18]

Mezi autoimunitní choroby, u kterých je narušené fungování regulačních T lymfocytů, patří například diabetes, roztroušená skleróza, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida nebo psoriáza.[18]

IPEX syndrom

IPEX syndrom (immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome) je fatální onemocnění způsobené mutací v genu FOXP3.[19]

Pacienti s touto genetickou chorobou trpí již od prvních měsíců života kombinací různých imunopatologií včetně dermatitidy, enteropatie, diabetu, anémie a thyroidních poruch.[20] Bez včasné léčby pomocí transplantace kostní dřeně pacienti s IPEX syndromem umírají ve velmi mladém věku.

Reference

  1. ↑ CARLSSON, Peter; MAHLAPUU, Margit. Forkhead Transcription Factors: Key Players in Development and Metabolism. Developmental Biology. 2002-10, roč. 250, čís. 1, s. 1–23. Dostupné online [cit. 2022-05-21]. ISSN 0012-1606. DOI 10.1006/dbio.2002.0780. 
  2. ↑ ZHENG, Ye; RUDENSKY, Alexander Y. Foxp3 in control of the regulatory T cell lineage. Nature Immunology. 2007-04-17, roč. 8, čís. 5, s. 457–462. Dostupné online [cit. 2022-06-22]. ISSN 1529-2908. DOI 10.1038/ni1455. 
  3. ↑ MANTEL, Pierre-Yves; OUAKED, Nadia; RÜCKERT, Beate. Molecular Mechanisms Underlying FOXP3 Induction in Human T Cells. The Journal of Immunology. 2006-03-03, roč. 176, čís. 6, s. 3593–3602. Dostupné online [cit. 2022-05-21]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.176.6.3593. 
  4. ↑ RUDENSKY, Alexander Y. Regulatory T cells and Foxp3: Regulatory T cells and Foxp3. Immunological Reviews. 2011-05, roč. 241, čís. 1, s. 260–268. Dostupné online [cit. 2022-06-22]. DOI 10.1111/j.1600-065X.2011.01018.x. PMID 21488902. (anglicky) 
  5. ↑ LU, Ling; BARBI, Joseph; PAN, Fan. The regulation of immune tolerance by FOXP3. Nature Reviews Immunology. 2017-07-31, roč. 17, čís. 11, s. 703–717. Dostupné online [cit. 2022-05-21]. ISSN 1474-1733. DOI 10.1038/nri.2017.75. 
  6. ↑ LOPES, Jared E.; TORGERSON, Troy R.; SCHUBERT, Lisa A. Analysis of FOXP3 Reveals Multiple Domains Required for Its Function as a Transcriptional Repressor. The Journal of Immunology. 2006-08-18, roč. 177, čís. 5, s. 3133–3142. Dostupné online [cit. 2022-05-21]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.177.5.3133. 
  7. ↑ XIE, Xin; STUBBINGTON, Michael J. T.; NISSEN, Jesper K. The Regulatory T Cell Lineage Factor Foxp3 Regulates Gene Expression through Several Distinct Mechanisms Mostly Independent of Direct DNA Binding. PLOS Genetics. 2015-06-24, roč. 11, čís. 6, s. e1005251. Dostupné online [cit. 2022-05-22]. ISSN 1553-7404. DOI 10.1371/journal.pgen.1005251. 
  8. ↑ VIGNALI, Dario A. A.; COLLISON, Lauren W.; WORKMAN, Creg J. How regulatory T cells work. Nature Reviews Immunology. 2008-07, roč. 8, čís. 7, s. 523–532. Dostupné online [cit. 2022-05-21]. ISSN 1474-1733. DOI 10.1038/nri2343. 
  9. ↑ FONTENOT, Jason D.; GAVIN, Marc A.; RUDENSKY, Alexander Y. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Nature Immunology. 2003-03-03, roč. 4, čís. 4, s. 330–336. Dostupné online [cit. 2022-05-22]. ISSN 1529-2908. DOI 10.1038/ni904. 
  10. ↑ JOSEFOWICZ, Steven Z.; LU, Li-Fan; RUDENSKY, Alexander Y. Regulatory T Cells: Mechanisms of Differentiation and Function. Annual Review of Immunology. 2012-04-23, roč. 30, čís. 1, s. 531–564. Dostupné online [cit. 2022-06-22]. ISSN 0732-0582. DOI 10.1146/annurev.immunol.25.022106.141623. 
  11. ↑ ZHENG, Ye; JOSEFOWICZ, Steven Z.; KAS, Arnold. Genome-wide analysis of Foxp3 target genes in developing and mature regulatory T cells. Nature. 2007-01-21, roč. 445, čís. 7130, s. 936–940. Dostupné online [cit. 2022-05-21]. ISSN 0028-0836. DOI 10.1038/nature05563. 
  12. ↑ MARSON, Alexander; KRETSCHMER, Karsten; FRAMPTON, Garrett M. Foxp3 occupancy and regulation of key target genes during T-cell stimulation. Nature. 2007-01-21, roč. 445, čís. 7130, s. 931–935. Dostupné online [cit. 2022-05-21]. ISSN 0028-0836. DOI 10.1038/nature05478. 
  13. ↑ CHEN, Chunxia; ROWELL, Emily A.; THOMAS, Rajan M. Transcriptional Regulation by Foxp3 Is Associated with Direct Promoter Occupancy and Modulation of Histone Acetylation. Journal of Biological Chemistry. 2006-12, roč. 281, čís. 48, s. 36828–36834. Dostupné online [cit. 2022-05-21]. ISSN 0021-9258. DOI 10.1074/jbc.m608848200. 
  14. ↑ KHATTRI, Roli; COX, Tom; YASAYKO, Sue-Ann. An essential role for Scurfin in CD4+CD25+ T regulatory cells. Nature Immunology. 2003-03-03, roč. 4, čís. 4, s. 337–342. Dostupné online [cit. 2022-05-22]. ISSN 1529-2908. DOI 10.1038/ni909. 
  15. ↑ FU, Junliang; XU, Dongping; LIU, Zhenwen. Increased Regulatory T Cells Correlate With CD8 T-Cell Impairment and Poor Survival in Hepatocellular Carcinoma Patients. Gastroenterology. 2007-06, roč. 132, čís. 7, s. 2328–2339. Dostupné online [cit. 2022-05-22]. ISSN 0016-5085. DOI 10.1053/j.gastro.2007.03.102. 
  16. ↑ a b PLITAS, George; RUDENSKY, Alexander Y. Regulatory T Cells in Cancer. Annual Review of Cancer Biology. 2020-03-09, roč. 4, čís. 1, s. 459–477. Dostupné online [cit. 2022-05-22]. ISSN 2472-3428. DOI 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033428. 
  17. ↑ PESENACKER, Anne M; COOK, Laura; LEVINGS, Megan K. The role of FOXP3 in autoimmunity. Current Opinion in Immunology. 2016-12-01, roč. 43, čís. Autoimmunity, s. 16–23. Dostupné online [cit. 2022-06-22]. ISSN 0952-7915. DOI 10.1016/j.coi.2016.07.004. (anglicky) 
  18. ↑ a b BUCKNER, Jane Hoyt. Mechanisms of impaired regulation by CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells in human autoimmune diseases. Nature Reviews Immunology. 2010-11-25, roč. 10, čís. 12, s. 849–859. Dostupné online [cit. 2022-05-22]. ISSN 1474-1733. DOI 10.1038/nri2889. 
  19. ↑ OCHS, Hans D.; GAMBINERI, Eleonora; TORGERSON, Troy R. IPEX, FOXP3 and regulatory T-cells: a model for autoimmunity. Immunologic Research. 2007-05-26, roč. 38, čís. 1–3, s. 112–121. Dostupné online [cit. 2022-05-23]. ISSN 0257-277X. DOI 10.1007/s12026-007-0022-2. 
  20. ↑ BEN-SKOWRONEK, Iwona. IPEX Syndrome: Genetics and Treatment Options. Genes. 2021-02-24, roč. 12, čís. 3, s. 323. Dostupné online [cit. 2022-05-23]. ISSN 2073-4425. DOI 10.3390/genes12030323. 

Média použitá na této stránce

Regulatory T cell recruitment in tumors.jpg
Autor: George Plitas and Alexander Y. Rudensky, Licence: CC BY 4.0
Recruitment and maintenance of Treg cells in the tumor microenvironment. Multiple factors contribute to the increased frequency of Treg cells in tumors over normal tissues. Treg cells express specific chemokine receptors whose ligands are produced by various cells in the tumor microenvironment. Several mechanisms exist that contribute to the survival, stability, and proliferation of Treg cells in tumors, including conversion from CD4+ T cells, metabolic adaptation, and stability of FOXP3 expression. Neoantigen and self-antigen reactivity may also contribute to the prevalence of Treg cells in neoplastic tissues. Abbreviations: MHC II, major histocompatibility complex class II; NK, natural killer; TCR, T cell receptor; Teff, effector T cell; Treg, regulatory T.
FOXP3.png
Autor: AtikaAtikawa, Licence: CC BY-SA 4.0
Structure of FOXP3 Protein