GABAA receptor

Struktura nikot acetylcholinového receptoru (nAchR: PDB: 2BG9Šablona:PDB), která je podobná GABAA receptoru.[1][2][3] Horní: boční pohled na nAchR zapuštěný v buněčné membráně. Dole: pohled na receptor z extracelulární strany membrány. Podjednotky jsou označeny podle GABAA nomenklatury a přibližné umístění GABA a benzodiazepiny (BZ) vazebná místa jsou zaznamenány (mezi α - a β-podjednotek a mezi α - a γ-podjednotek v tomto pořadí).
Schéma struktury GABAA receptoru. Vlevo: GABAA monomerní podjednotka zakotvena v lipidové dvojvrstvě (žluté čáry připojené k modrým koulím). Čtyři transmembránové α-heloxy (1-4) jsou zobrazeny jako válce. Disulfidové vazby  v N-terminální extracelulární doméně, které jsou charakteristické pro rodiny cys-loop receptorů (které obsahují GABAA receptor) je označen žlutou čára. Vprávo: Pět podjednotek symetricky uspořádaných kolem centrálního  pórů pro chloridový aniont. Extracelulární smyčky nejsou zobrazeny z důvodu větší přehlednosti.

GABAA receptory (GABAAR) je pentamerní ionotropní receptor a kanál. Jeho endogenním ligandem je kyselina γ-aminomáselná (GABA), hlavní inhibiční neurotransmiter v centrálním nervovém systému. Po aktivaci GABAA receptor selektivně vede Cl− prostřednictvím svých pórů. Cl− bude proudit ven z buňky, když vnitřní napětí je menší než klidový potenciál a Cl− bude proudit dovnitř v případě, že je vyšší než klidový potenciál (tj. −75 mV)[4]. To způsobí inhibiční účinek na přenos nervových vzruchů tím, že snižuje šanci na úspěšné vedení akčního potenciálu. Na reverzní potenciál GABAA-zprostředkované IPSP v normálním roztoku je −70 mV oproti GABAB IPSP s potenciálem −100 mV.

Aktivní místo GABAA receptoru je vazebné místo pro GABA a několik léků jako muscimol, gaboxadol, a bikukulin.[5] Protein také obsahuje řadu různých allosterických vazebných míst , které modulují aktivitu receptoru nepřímo. Tato allosterická místa jsou cílem pro různé jiné léky, včetně benzodiazepinů, nonbenzodiazepinů, neuroaktivních steroidů, barbiturátů, alkoholu (ethanol),[6] inhalačních anestetik a pikrotoxinu.[7]

GABAA receptory se vyskytují ve všech organismech, které mají nervový systém. V omezené míře tyto receptory lze nalézt v jiných buňkách. Vzhledem k jejich širokému rozšíření do nervového systému savců hrají roli prakticky ve všech mozkových funkcích.

GABAA receptory mají evoluční homologii s nikotinovým receptorem (NAChR) s řada možných kombinací podjednotek přičemž výsledné složení pentameru významně ovlivňuje vlastnosti receptoru. Vodivost dosahuje 30 pS, influx Cl− hyperpolarizuje postsynaptický neuron, dalším mechanismem inhibice je shunting, kdy shunting inhibice je důsledkem vztahu U = I·R. Otevření GABAA zvýší vodivost membrány, tím pádem poklesne odpor (R=1/G), EPSC (I) při stejné velikosti vyvolá menší EPSP (U).

Aktivace GABAA může mít za určitých okolností excitační účinek namísto inhibičního, neboť reverzní potenciál Cl− je blízký klidovému membránovému potenciálu (při překročení reverzního potenciálu se influx Cl− změní na ex.flux). Fyziologicky se to objevuje v rané ontogenezi (nízká exprese chloridového transportéru) a za patologických stavů při protrahované excitaci.

Agonisté: muscimol (prekurzorem kyselina ibotenová, v muchomůrkách červených), antagonisté: bikukulin (kompetitivní), pikrotoxin (nekompetitivní), pozitivní allosterické modulátory: benzodiazepiny (zvyšují frekvenci otevíraní), barbituráty (prodlužují délku otevření), ethanol, neurosteroidy, celková anestetika

GABAA-rho je varianta složená pouze z rho podjednotek, původně vyčleňováno jako samostatný podtyp GABAC. Dunkčně významné rozdíly v podjednotkovém složení (a vazebná místa), efekt se odvíjí i od rozdílné distribuce těchto variant v mozku.

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku GABAA receptor na anglické Wikipedii.

  1. ↑ Richter L, de Graaf C, Sieghart W, Varagic Z, Mörzinger M, de Esch IJ, Ecker GF, Ernst M. Diazepam-bound GABAA receptor models identify new benzodiazepine binding-site ligands. Nat. Chem. Biol.. March 2012, s. 455–464. DOI 10.1038/nchembio.917. PMID 22446838. (anglicky) 
  2. ↑ Campagna-Slater V, Weaver DF. Molecular modelling of the GABAA ion channel protein. J. Mol. Graph. Model.. January 2007, s. 721–30. DOI 10.1016/j.jmgm.2006.06.001. PMID 16877018. (anglicky) 
  3. ↑ Sancar F, Ericksen SS, Kucken AM, Teissére JA, Czajkowski C. Structural Determinants for High-Affinity Zolpidem Binding to GABA-A receptors. Mol. Pharmacol.. January 2007, s. 38–46. DOI 10.1124/mol.106.029595. PMID 17012619. (anglicky) 
  4. ↑ Dostupné online. 
  5. ↑ TORASKAR, Mrunmayee; SINGH, Pratima R.P.; NEVE, Shashank. STUDY OF GABAERGIC AGONISTS. Deccan Journal of Pharmacology. 2010, s. 56. Dostupné v archivu pořízeném dne 2013-10-16. (anglicky)  Archivovaná kopie. www.ijdpls.com [online]. [cit. 2018-06-26]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu. 
  6. ↑ Santhakumar V, Wallner M, Otis TS. Ethanol acts directly on extrasynaptic subtypes of GABAA receptors to increase tonic inhibition. Alcohol. May 2007, s. 211–21. DOI 10.1016/j.alcohol.2007.04.011. PMID 17591544. (anglicky) 
  7. ↑ Johnston GAR. GABAA Receptor Pharmacology. Pharmacology and Therapeutics. 1996, s. 173–198. DOI 10.1016/0163-7258(95)02043-8. PMID 8783370. (anglicky) 

Média použitá na této stránce

NAchR 2BG9.png
Model of the GABAA receptor based on the homologous nicotinic acid receptor
GABAA receptor schematic.png
Schematic structure of the GABAA receptor