Receptor spřažený s G proteinem

Receptor spřažený s G proteinem; zde s očíslovanými transmembránovými helixy (1-7) v membráně (šedivě jsou vyznačeny fosfolipidy membrány)

Receptor spřažený s G proteinem (GPCR – G protein-coupled receptor) je označení pro skupinu receptorů přítomných na cytoplazmatické membráně buněk. Skládají se ze sedmi transmembránových alfa-helixových domén a přiléhajících smyček, které na vnitrobuněčné straně membrány asociují s G-proteinem.[1]

Evoluce

Krystalická struktura beta-adrenoreceptoru

GPCR je prastará skupina receptorů prokázaná u většiny eukaryotických organismů, od jednoduchých prvoků z říše Excavata po rostliny a živočichy včetně člověka. K největšímu rozmachu GPCR však došlo u živočichů s nástupem mnohobuněčnosti.[2] U člověka se jedná o neobyčejně rozsáhlou skupinu proteinů – v lidském genomu je asi 750–800 genů pro receptory spřažené s G-proteinem.[3][4] Jen část z nich je ovšem funkční a mnohé z nich navíc neslouží jako příjemci signálů zevnitř těla, ale pracují jako chemoreceptory, např. pro vnímání čichu v nose (v lidském genomu je až 350 olfaktorických receptorů).[3] V myším genomu je čichových receptorů až 1296 (z toho asi 20 % je nefunkčních, pseudogenových), člověk (či jeho předchůdci) tedy více než 2/3 čichových receptorů v evoluci ztratil.[5]

Struktura

Všechny receptory spřažené s G proteinem jsou integrální membránové proteiny, které obsahují 7 transmembránových domén H1–H7, přičemž C-konec je na cytosolické straně a N-konec je mimo buňku. Mezi transmembránovými doménami se nachází různě dlouhé smyčky, označované písmeny C na cytosolické straně a E na straně mimobuněčné. Důležitou roli často zastává smyčka C3, která je delší než ostatní a umožňuje vazbu na G-proteiny.[6]

Na membráně téměř všechny GPCR vytváří komplexy zahrnující dvě či více molekul, tedy dimery a oligomery. V extrémních případech však mohou vznikat agregáty o až 500 receptorech.[7] Jsou pozorovány jak homooligomery, tedy komplexy několika identických GPCR, tak heterooligomery, tedy proteinové komplexy zahrnující několik různých GPCR. Obojí má funkční důsledky pro signalizaci.[7][8]

Přenos signálu

G proteiny v akci

Přenos signálu pomocí GPCR receptorů je jedním z nejrozšířenějších příkladů signální transdukce, tedy přenosu signálu z vnější strany buňky směrem dovnitř. Z vnější strany se na tento typ receptorů váže tzv. ligand, což je v typickém případě hormon, odorant, růstový faktor či neurotransmiter. Po navázání těchto látek na vnější stranu membrány je aktivován na druhé straně membrány G protein, ten se odloučí od receptoru, putuje cytosolem a aktivuje zpravidla jiný enzym (např. adenylátcyklázu).[1]

GPCR receptory se účastní celé řady procesů, bez nichž by se tělo neobešlo. Umožňují regulaci různých pochodů pomocí hormonů, vnímání pachů (čich), ovlivňují buněčný růst a přenos nervových impulsů.[1] Speciálním případem je Wnt signalizace přes GPCR receptor typu Frizzled.

Reference

  1. ↑ a b c ROBERT C. KING; WILLIAM D. STANSFIELD; PAMELA K. MULLIGAN. A Dictionary of Genetics, Seventh Edition. [s.l.]: Oxford University Press, 2006. 
  2. ↑ DE MENDOZA, A.; SEBÉ-PEDRÓS, A.; RUIZ-TRILLO, I. The evolution of the GPCR signaling system in eukaryotes: modularity, conservation, and the transition to metazoan multicellularity. Genome Biol Evol.. 2014, roč. 6, čís. 3, s. 606–19. Dostupné online. ISSN 1759-6653. 
  3. ↑ a b VASSILATIS, D. K.; HOHMANN, J. G.; ZENG, H., et al. The G protein-coupled receptor repertoires of human and mouse. Proc Natl Acad Sci U S A.. 2003, roč. 100, čís. 8, s. 4903–8. Dostupné online. ISSN 0027-8424. 
  4. ↑ FREDRIKSSON, R.; LAGERSTRÖM, M. C.; LUNDIN, L. G., et al. The G-protein-coupled receptors in the human genome form five main families. Phylogenetic analysis, paralogon groups, and fingerprints. Mol Pharmacol.. 2003, roč. 63, čís. 6, s. 1256–72. Dostupné online. ISSN 0026-895X. 
  5. ↑ ZHANG, X.; FIRESTEIN, S. The olfactory receptor gene superfamily of the mouse. Nat Neurosci.. 2002, roč. 5, čís. 2, s. 124–33. Dostupné online. ISSN 1097-6256. 
  6. ↑ LODISH, Harvey, et al.. Molecular Cell Biology. 5. vyd. New York: W.H. Freedman and Company, 2000. Dostupné online. 
  7. ↑ a b PALCZEWSKI, K. Oligomeric forms of G protein-coupled receptors (GPCRs). Trends Biochem Sci.. 2010, roč. 35, čís. 11, s. 595–600. Dostupné online. ISSN 0968-0004. 
  8. ↑ GONZÁLEZ-MAESO, J. GPCR oligomers in pharmacology and signaling. Mol Brain.. 2011, roč. 4, čís. 1, s. 20. Dostupné online. ISSN 1756-6606. 

Externí odkazy

Média použitá na této stránce

PDB 1hzx 7TM Sketch Membrane.png
The 7TM helixes of bovine rhodopsin. Based on PDB 1hzx and the Heller/Schaefer/Schulten lipid bilayer coordinates.
GPCR cycle.jpg
Autor: Repapetilto, Licence: CC BY-SA 3.0
Cartoon depicting the GPCR-G-protein activation/deactivation cycle. In the resting state the receptor may be found associated with a heterotrimeric G-protein with GDP bound to its alpha subunit. Agonist binding to the GPCR induces a cascade of conformational changes first in the receptor and then in the bound G-alpha subunit of the G-protein. This results in release of GDP which is soon replaced by GTP. The cell maintains a 10:1 ratio of cytosolic GTP:GDP so exchange for GTP is ensured. GTP-bound G-alpha takes yet another conformation that has low affinity for the GPCR as well as the Beta-Gamma complex, so all three dissociate from one another. GTP-G-alpha and the G-beta/gamma complex then go on to allosterically modulate the activies of various downstream effector proteins, but diffusion is usually limited to the membrane surface due to the presence of palmitoyl and a GPI-anchor, respectively. The GTP-binding site of G-alpha is also capable of hydrolyzing GTP to GDP, albeit at a relatively slow rate. This rate can be increased by binding to various GTPase activating Proteins (GAPs) such as those of the RGS family. Many effector molecules modulated by G-alpha also have GAP activity. Upon GTP hydrolysis the G-alpha subunit is rendered inactive and once again may bind G-beta/gamma and form a heterotrimeric G-protein, which will often be found associated with an unliganded GPCR.

Abbreviations, etc:

GPCR= G-protein Coupled receptor

G-alpha= G-alpha subunit of a heterotrimeric G-protein

G-beta/gamma= Complex of G-beta-gamma subunits of a heterotrimeric G-protein

RGS=Regulator of G-protein Signaling

GTPase= GTP to GDP hydrolyzing domain of Galpha

Small molecules:

GTP= Guanosine triphosphate

GDP=Guanosine diphosphate

Pi= Inorganic Phosphate (ie PO4)
Beta2Receptor-with-Gs.png
Crystal structure of activated beta-2 adrenergic receptor in complex with Gs. The receptor is colored red, Gα green, Gβ cyan and Gγ yellow. T4 Lysozyme and nanobody, which were used to facilitate crystallization, are omitted for clarity. Note that the C-terminus of Gα is located in a cavity created by an outward movement of the cytoplasmic parts of TM5 and 6. Rendered from PDB entry 3SN6.