Gama-sekretáza

APP protein a místa, kde je štěpen sekretázami beta a gama

Gama-sekretáza (γ-sekretáza) je membránový protein pracující jako aspartyl-proteáza.[1] Je to komplex minimálně čtyř proteinů, těmi jsou presenilin (PS), nicastrin (Nct), APH-1 a PEN-2.[1] Štěpí celou řadu membránových substrátů, zejména však amyloidový prekurzorový protein (APP) a Notch, inzulinový receptor, ale i některé kadheriny a neurexiny.[2]

Štěpení APP a Alzheimerova choroba

Tento enzym štěpí amyloidový prekurzorový protein (APP) vedví a dává tak vzniknout amyloidu beta (Aβ) o proměnlivé délce od 37 do 46 aminokyselin.[3] Aβ má zřejmě regulační roli v centrální nervové soustavě, má pozitivní vliv na procesy, jako je paměť a učení.[4] Nejznámější je však škodlivá funkce Aβ v procesu vzniku Alzheimerovy choroby – kumuluje se v tzv. amyloidových placích v mozku a způsobuje degeneraci neuronů v okolí.[2] Mutace v presenilinu, jedné z podjednotek γ-sekretázy, mohou vyvolávat dědičný typ Alzheimerovy choroby s časným nástupem (EO-FAD) – zřejmě zvyšují poměr mezi dvěma významnými typy beta amyloidu – Aβ42 a Aβ40 – přičemž právě Aβ42 má silnější sklon agregovat a vytvářet amyloidové plaky.[3]

Inhibitory

Inhibitory gama-sekretázy by mohly být vhodnými účinnými látkami pro léčbu Alzheimerovy choroby. Inhibitory první generace však mají celou řadu vedlejších účinků, spojených se zablokováním Notch signalizace jako celku. Hledají se proto látky, které by činnost gama-sekretázy pouze modulovaly. Existuje i snaha zlepšit prostupnost těchto látek přes hematoencefalickou bariéru.[5]

Reference

  1. ↑ a b EDBAUER, D.; WINKLER, E.; REGULA, J. T., et al. Reconstitution of gamma-secretase activity. Nat Cell Biol.. 2003, roč. 5, čís. 5, s. 486–8. Dostupné online. ISSN 1465-7392. 
  2. ↑ a b DIMITROV, M.; ALATTIA, J. R.; LEMMIN, T., et al. Alzheimer's disease mutations in APP but not γ-secretase modulators affect epsilon-cleavage-dependent AICD production. Nat Commun.. 2013, roč. 4, s. 2246. Dostupné online. ISSN 2041-1723. 
  3. ↑ a b TANZI, R. E. The genetics of Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect Med.. 2012, roč. 2, čís. 10. Dostupné online. ISSN 2157-1422. 
  4. ↑ MORLEY, J. E.; FARR, S. A.; BANKS, W. A., et al. A physiological role for amyloid-beta protein:enhancement of learning and memory. J Alzheimers Dis.. 2010, roč. 19, čís. 2, s. 441–9. Dostupné online. ISSN 1875-8908. 
  5. ↑ CRUMP, C. J.; JOHNSON, D. S.; LI, Y. M. Development and mechanism of γ-secretase modulators for Alzheimer's disease. Biochemistry.. 2013, roč. 52, čís. 19, s. 3197–216. Dostupné online. ISSN 1520-4995. 

Externí odkazy

Média použitá na této stránce

APP processing.png
Depiction of en:amyloid precursor protein processing, created by I. Peltan Ipeltan