Hantzschova syntéza pyridinů

Hantzschova syntéza pyridinů je vícesložková reakce aldehydu (například formaldehydu), 2 ekvivalentů esteru β-ketokyseliny (jako je ethylacetacetát a donoru dusíku (například octanu amonného nebo amoniaku).^[1][2]

Při reakci se nejprve vytvoří dihydropyridin, který je poté možné oxidovat na pyridin;^[3] řídící silou druhého kroku je aromatizace.

Dikarboxylát 1,4-dihydropyridinu bývá také označován jako Hantzschův ester; jeho deriváty jsou významnou skupinou blokátorů vápníkového kanálu^[2] a využívají se v léčivech, jako jsou nifedipin, amlodipin a nimodipin.

Hantzschova syntéza může probíhat ve vodě za přímé aromatizace chloridem železitým, oxidem manganičitým nebo manganistanem draselným.^[4]

Hantzschova syntéza může být usnadněna působením mikrovlnného záření.^[5]

Bylo navrženo pět mechanismů Hantzchovy syntézy 1,4-dihydropyridinu a proběhly studie reakcí předem vytvořených meziproduktů za účelem určení nejpravděpodobnějších mechanismů a úpravy konkrétních syntéz.^[6]

Studie mechanismu pomocí ¹³C a ¹⁵N nukleární magnetické rezonance naznačují tvorbu chalkonu 6 a enaminu 3 a následující průběh:^[7]

Pozdější výzkum, využívající hmotnostní spektrometrii, podpořil reakční dráhu A a ukázal, že reakce může probíhat dalšími dvěma způsoby, které oba vedou ke sloučenině 7.^[6] Kterým z těchto způsobu reakce proběhne, pravděpodobně ovlivňují reaktanty; pokud je methylová skupina u 1 nahrazena skupinou odtahující elektrony, tak reakce probíhá přes diketon.^[8]

Původní provedení Hantzschovy syntézy 1,4-dihydropyridinů, spočívající v jednonádobové kondenzaci aldehydů s ethylacetacetátem a amoniakem, má několik nevýhod, jako jsou tvrdé reakční podmínky, dlouhé reakční doby a nízké výtěžnosti. Syntézu lze provést ve vodných roztocích obsahujících micely, za katalýzy kyselinou p-toluensulfonovou a působení ultrazvuku. Kondenzace benzaldehydu, ethylacetacetátu a octanu amonného vedla za těchto podmínek a přítomnosti dodecylsíranu sodného (0,1 mol/l) k 96% výtěžnosti. Zkoumány byly i možnosti provedení reakce v několika dalších rozpouštědlech, přičemž působení ultrazvuku ve vodných micelách dávalo vyšší výtěžnosti než v jiných prostředích, například methanolu, ethanolu, nebo tetrahydrofuranu. Za optimalizovaných podmínek byla syntetizována řada různých 1,4-dihydropyridinů, přičemž výtěžnosti přesahovaly 90 %.^[9]

Pyridiny lze nejsnadněji získat oxidacemi 1,4-dihydropyridinů.^[10] Jako oxidační činidla se nejčastěji používají oxid chromový, manganistan draselný a kyselina dusičná.^[11] Aromatizace jsou ale často doprovázeny nízkými výtěžky, potřebou silně oxidujícího prostředí, tvorbou vedlejších produktů, nebo potřebou nadbytku oxidantu.^[11][12] Byly tak vyvíjeny metody aromatizace proveditelné za mírnějších podmínek, které by poskytovaly vyšší výtěžky; patří sem mimo jiné použití jodu v refluxovaném methanolu,^[11] oxidu chromičitého,^[12] chloritanu sodného,^[13] nebo, za nepřítomnosti kovů, fotochemické reakce využívající jak ultrafialové, tak i viditelné záření.^[14]

Léčiva na vysoký krevní tlak založená na 1,4-dihydropyridinech jsou v játrech metabolizována oxidací cytochromem P450 na odpovídající pyridiny.^[11] Výzkumu aromatizací 1,4-dihydropyridinů je věnována pozornost, protože se tím dosahuje lepšího porozumění biologickým systémům a také se nacházejí další způsoby přípravy pyridinů.^[13]

Knoevenagelova–Friesova varianta umožňuje přípravu nesymetrických pyridinů.^[15]

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Hantzsch pyridine synthesis na anglické Wikipedii.

• Hantzschova syntéza pyrrolů

• Obrázky, zvuky či videa k tématu Hantzschova syntéza pyridinů na Wikimedia Commons