ICOS (CD278)

Indukovatelný T buněčný kostimulátor je imunitní checkpoint protein, který je u lidí kódován ICOS genem . [1] [2] [3] Gen pro ICOS se nachází na chromozomu 2q33–34, v blízkosti genů CTLA-4 a CD28.[4]

CD278 nebo ICOS (Inducible T cell COStimulator) je kostimulační molekula z CD28 superrodiny, která je exprimována na aktivovaných T buňkách a některých dendritických buňkách. Předpokládá se, že je důležitá zejména pro funkci Th buněk. [5] [6]

ICOS je stejně jako CD28 důležitý pro zprostředkování sekundárního kostimulačního signálu, který umožňuje aktivaci T buněk po kontaktu T buněčného receptoru (TCR) s komplexem peptid-MHC I či II. Tento proces je umlčován expresí molekuly CTLA-4. [7]

Struktura

Protein kódovaný tímto genem patří do rodiny receptorů buněčného povrchu CD28 a CTLA-4. ICOS je transmembránovou molekulou typu I, vykazuje s molekulami CD28 a CTLA-4 vysokou strukturní homologii. Vytváří homodimery propojené disulfidickými můstky a hraje důležitou roli v signalizaci mezi buňkami, imunitní odpovědi a regulaci buněčné proliferace. [8]

Funkce

ICOS signalizace je zahájena po navázání na specifický ICOS ligand (ICOSL, CD275, B7-H2, B7h, B7RP-1), který je exprimován na antigen prezentujících buňkách (dendritických buňkách, makrofázích i B buňkách) a také na nehematopoetických endoteliálních buňkách. Exprese ICOSL se zvyšuje po jejich stimulaci zánětlivými mediátory (TNF-α). Zesiluje všechny základní odpovědi T lymfocytů na cizí antigen včetně proliferace, sekrece cytokinů a exprese molekul buněčné interakce. Reaktivuje paměťové a efektorové T buňky v endoteliu (např. v plicních alveolech).[9] Efektivně napomáhá v sekreci protilátek B buňkami.

Kostimulace T buněk skrze ICOS nebo CD28 zvyšuje expresi CD154, která je potřebná pro interakci T a B lymfocytů, a molekuly CD69, CD25 či CD27 typické pro časnou aktivaci T buněk.[1]

Přes jasnou kooperaci ICOS a CD28 se tyto molekuly liší svou expresí na buňkách. Zatímco CD28 jsou konstitutivně exprimovány na téměř všech CD4+ a na 50 % CD8+ T buněk, exprese ICOS, jak název napovídá, je vždy indukována de novo po crosslinkingu TCR anebo CD28 kostimulaci. CD28 a ICOS molekuly koindukují společně mnoho cytokinů, ale pouze CD28 silně indukuje produkci IL-2, kdežto ICOS působí velmi efektivně v indukci syntézy protizánětlivého cytokinu IL-10 a také IL-4, 5 a 6 a dalších. ICOS tak zesiluje funkci populací Th1, Th2 i Th17 lymfocytů.[7]

ICOS hraje podstatnou roli ve vytváření a udržování germinálních center sekundárních lymfatických orgánů. Kostimulací přes ICOS se Th buňky diferencují do Tfh lymfocytů, které jsou esenciální pro afinitní maturaci B lymfocytů,[10] a směřují jejich migraci do folikulů.

Fenotyp ICOS -/- buněk

Ve srovnání s naivními T buňkami divokého typu mají ICOS - / - T buňky aktivované anti- CD3 sníženou proliferaci a sekreci IL-2. [11] Defekt v proliferaci lze opravit přidáním IL-2 do kultury, což naznačuje, že proliferativní defekt je způsoben buď sekrecí IL-2 zprostředkovanou ICOS, nebo aktivací podobných signálních drah mezi ICOS a IL-2. Pokud jde o sekreci cytokinů buňkami Th1 a Th2, ICOS - / - CD4+ T buňky aktivované in vitro měly sníženou sekreci IL-4 při zachování podobné sekrece IFN-γ. Podobně CD4+ T buňky purifikované z ICOS - / - myší imunizovaných proteinovým keyhole limpet hemocyaninem (KLH) v kamenci nebo Freundovým adjuvans snížily sekreci IL-4, ale neměly ovlivněnu sekreci IFN-γ a IL-5.

Tato data jsou podobná modelu přecitlivělosti dýchacích cest vykazujícímu podobnou sekreci IL-5, ale sníženou sekreci IL-4 v reakci na senzibilizaci proteinem Ova. To naznačuje defekt v sekreci cytokinů Th2, ale ne defekt v diferenciaci Th1, jelikož IL-4 i IL-5 jsou s Th2 spojené cytokiny. V souladu se sníženou odpovědí Th2 měly ICOS - / - myši sníženou tvorbu zárodečných center a nižší titry protilátek IgG1 a IgE v reakci na imunizaci.

Využití v onkologické léčbě

ICOS je využíván jako biomarker účinnosti checkpoint inhibitorů při léčbě některých nádorových onemocnění.

Pacienti s melanomem léčení ipilimumabem, plně lidskou monoklonální protilátkou anti-CTLA-4, exprimovali zvýšené množství ICOS+ T buněk v nádorových tkáních a krvi. Zvýšení sloužilo jako farmakodynamický biomarker léčby anti-CTLA-4 . U myší divokého typu C57BL/6 vedla léčba anti-CTLA-4 k potlačení nádoru u 80 až 90% subjektů, ale u myší, které byly deficientní buď na ICOS nebo na jeho ligand ( ICOSLG), byla účinnost nižší než 50 %. Agonistický stimul pro dráhu ICOS během léčby anti-CTLA-4 vedl ke zvýšení účinnosti, která byla asi čtyřikrát až pětkrát vyšší než u kontrolních léčení.[12]


ICOS vykazuje dualistické chování v onkogenezi, protože může jak zlepšit protinádorové reakce T buněk, tak podpořit vývoj nádoru. Existuje velká variabilita exprese ICOS v mikroprostředí nádoru, stejně jako jeho prognostický dopad, který se může lišit v závislosti na histologickém typu onemocnění. Terapeutická modulace dráhy ICOS / ICOSL se může opírat o antagonistické a agonistické mAb, které jsou v současné době testovány v několika klinických studiích.[13]

Reference

  1. ↑ a b Hutloff A, Dittrich AM, Beier KC, Eljaschewitsch B, Kraft R, Anagnostopoulos I, Kroczek RA. ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and functionally related to CD28. Nature. Jan 1999, s. 263–6. DOI 10.1038/16717. PMID 9930702. S2CID 4415254. Bibcode 1999Natur.397..263H. (anglicky) 
  2. ↑ Yoshinaga SK, Whoriskey JS, Khare SD, Sarmiento U, Guo J, Horan T, Shih G, Zhang M, Coccia MA, Kohno T, Tafuri-Bladt A, Brankow D, Campbell P, Chang D, Chiu L, Dai T, Duncan G, Elliott GS, Hui A, McCabe SM, Scully S, Shahinian A, Shaklee CL, Van G, Mak TW, Senaldi G. T-cell co-stimulation through B7RP-1 and ICOS. Nature. Dec 1999, s. 827–32. DOI 10.1038/45582. PMID 10617205. S2CID 4360410. Bibcode 1999Natur.402..827Y. (anglicky) 
  3. ↑ Dostupné online. 
  4. ↑ SCHEPP, Johanna; CHOU, Janet; SKRABL-BAUMGARTNER, Andrea. 14 Years after Discovery: Clinical Follow-up on 15 Patients with Inducible Co-Stimulator Deficiency. Frontiers in Immunology. 2017-08-16, roč. 8. Dostupné online [cit. 2021-06-16]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2017.00964. 
  5. ↑ Rudd CE, Schneider H. Unifying concepts in CD28, ICOS and CTLA4 co-receptor signalling. Nature Reviews. Immunology. Jul 2003, s. 544–56. DOI 10.1038/nri1131. PMID 12876557. S2CID 19833513. (anglicky) 
  6. ↑ Dong C, Juedes AE, Temann UA, Shresta S, Allison JP, Ruddle NH, Flavell RA. ICOS co-stimulatory receptor is essential for T-cell activation and function. Nature. Jan 2001, s. 97–101. DOI 10.1038/35051100. PMID 11343121. S2CID 11891841. Bibcode 2001Natur.409...97D. (anglicky) 
  7. ↑ a b WIKENHEISER, Daniel J.; STUMHOFER, Jason S. ICOS Co-Stimulation: Friend or Foe?. Frontiers in Immunology. 2016-08-10, roč. 7. Dostupné online [cit. 2021-06-16]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2016.00304. 
  8. ↑ Dostupné online. 
  9. ↑ QIAN, Xuesong; AGEMATSU, Kazunaga; FREEMAN, Gordon J. The ICOS-ligand B7-H2, expressed on human type II alveolar epithelial cells, plays a role in the pulmonary host defense system. European Journal of Immunology. 2006-04, roč. 36, čís. 4, s. 906–918. Dostupné online [cit. 2021-06-17]. ISSN 0014-2980. DOI 10.1002/eji.200535253. 
  10. ↑ FAZILLEAU, Nicolas; MARK, Linda; MCHEYZER-WILLIAMS, Louise J. Follicular helper T cells: lineage and location. Immunity. 2009-03-20, roč. 30, čís. 3, s. 324–335. PMID: 19303387 PMCID: PMC2731675. Dostupné online [cit. 2021-06-17]. ISSN 1097-4180. DOI 10.1016/j.immuni.2009.03.003. PMID 19303387. 
  11. ↑ [s.l.]: [s.n.] ISBN 978-3527329373. 
  12. ↑ Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science. Apr 2015, s. 56–61. DOI 10.1126/science.aaa8172. PMID 25838373. S2CID 4608450. Bibcode 2015Sci...348...56S. (anglicky) 
  13. ↑ AMATORE, Florent; GORVEL, Laurent; OLIVE, Daniel. Role of Inducible Co-Stimulator (ICOS) in cancer immunotherapy. Expert Opinion on Biological Therapy. 2020-02-01, roč. 20, čís. 2, s. 141–150. PMID: 31738626. Dostupné online [cit. 2021-06-17]. ISSN 1471-2598. DOI 10.1080/14712598.2020.1693540. PMID 31738626.