Interleukin 17A

Interleukin 17 (IL-17) je protein kódovaný genem IL17A a jeho exprese byla poprvé objevena roku 1993 u hlodavců. Lidský IL17A je lokalizován na 6. chromosomu. Jedná se o prozánětlivý cytokin produkovaný Th17 buňkami, což je speciální populace pomocných T-lymfocytů. Kromě Th17 buněk však může být produkován i dalšími buněčnými typy, jako jsou například cytotoxické T lymfocyty, NK buňky, iNKT buňky, ILC3 a γδ T lymfocyty.[1] IL-17 je spojený s řadou chronických nebo autoimunitních onemocnění, mezi která patří psoriáza, revmatoidní artritida, astma a další.[2]

Rodina IL-17

IL-17A je zakládajícím členem rodiny IL-17, do které patří ještě 5 dalších prozánětlivých cytokinů: IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E (též označován jako IL-25) a IL-17F. Tyto cytokiny mezi sebou sdílí rozdílný stupeň sekvenční homologie a zároveň se liší svou funkcí. IL-17A a IL-17F jsou si ze všech členů rodiny nejvíce příbuzní a sekvenčně i funkčně se liší od zbylých členů IL-17B až IL-17E. IL-17 cytokiny se vážou a jsou rozpoznávány speciální rodinou IL-17 receptorů. IL-17A i IL-17F se vážou na receptor složený z podjednotek IL-17RA a IL-17RC, IL-17B a IL-17E se vážou na receptor složený z IL-17RA a IL-17RB, a IL-17C se váže na receptor IL-17RA/IL-17RE. Cytokin IL-17D zatím nemá známý receptor.[3]

Exprese IL-17B a IL-17C byla pozorována v celé řadě tkání. IL-17B je exprimován např. buňkami slinivky, tenkého střeva nebo žaludku. IL-17C je produkován především infikovanými nebo jinak poškozenými epiteliálními buňkami. IL-17B i IL-17C dokážou stimulovat jiné buněčné typy k produkci dalších prozánětlivých cytokinů, jako je např. TNF-α nebo IL-1β.[3]

IL-17D je produkován nádorovými buňkami. Produkce IL-17D vede k následné produkci chemokinů umožňující infiltraci NK buněk, jejichž biologická aktivita napomáhá potlačení růstu a expanzi nádorů.[4]

IL-17E (IL-25) je sekvenčně nejodlišnější člen rodiny IL-17. Biologická aktivita IL-17E napomáhá Th2 imunitní odpovědi a vede k produkci cytokinů jako IL-4, IL-5, IL-13. Jeho nadbytečná exprese však též vede k produkci IgE, jehož vyšší hladiny mají za následek vznik alergií.[5]

Struktura

IL-17A je sekretován aktivovanými Th17 buňkami ve formě homodimeru skládající se ze 2 IL-17A podjednotek či ve formě heterodimeru s IL-17F (IL-17A/IL-17F) a obě tyto formy jsou biologicky aktivní.[6][7]

Cytokiny z rodiny IL-17 sdílí vzájemně stejnou proteinovou strukturu a zároveň se sekvenčně i strukturně liší od všech ostatních známých cytokinových rodin. Hlavní rozdíl oproti ostatním cytokinovým rodinám spočívá v odlišném počtu cysteinových zbytků tvořící vyšší strukturální motiv zvaný cysteinový knot (z anglického "cystine knot fold"). Cysteinový knot se skládá ze dvou párů β-skládaných listů vzájemně propojených 3 disulfidickými vazbami, které jsou zprostředkovány 6 cysteinovými zbytky. U IL-17 cytokinů jsou však přítomny pouze čtyři cysteinové zbytky, které tak vzájemně tvoří pouze 2 disulfidické vazby a dochází k rozdílnému propojení párů β-skládaných listů, což odlišuje IL-17 cytokiny od všech ostatních cytokinových rodin.[8]

Funkce

Důležitou rolí IL-17 je prozánětlivá a antimikrobiální odpověď proti patogenům. IL-17 hraje v organismu důležitou roli především při obraně proti infekcím způsobeným extracelulárními bakteriemi, plísněmi nebo kvasinkami.[9]

IL-17 (IL-17A) je produkovaný aktivovanými T buňkami. Po vazbě na svůj receptor IL-17RA/IL-17RC dochází ke spuštění řady signálních drah. Příkladem je regulace aktivity transkripčního faktoru NF-ĸB nebo MAP kináz. Aktivace těchto signálních drah vede k produkci řady prozánětlivých cytokinů (jako např. TNF-α), růstových faktorů (G-CSF),chemokinů a antimikrobiálních produktů, jako jsou defensiny nebo muciny.[10] Dále může stimulovat zvýšenou produkci NO a navýšení exprese cykolooxygenázy-2, IL-6 a IL-8.[2] IL-17 stimuluje v organismu silnou prozánětlivou odpověď a aktivaci a infiltraci neutrofilů a dalších buněk imunitního systému do místa zánětu.[11][12]

Klinický význam

Zvýšená hladina a nadbytečná aktivita IL-17 je spojena s mnoha patologiemi, jako je například psoriáza, revmatoidní artritida, ale také degenerativní onemocnění sítnice. Tato onemocnění se v dnešní době léčí především pomocí různých inhibitorů nebo monoklonálních protilátek IgG typu. Příkladem těchto protilátek je secukinumab či ixekizumab blokující aktivitu IL-17, jejichž použití je však zatím omezeno pouze na léčbu psoriázy.[13]

Psoriáza

Psoriáza je chronické zánětlivé onemocnění kůže, které postihuje přibližně 2% populace. Důležitou roli v rozvoji tohoto nemocnění hrají Th1 buňky, ale také Th17 a Th22 buněčná populace.

U pacientů s psoriázou byly pozorovány především zvýšené hladiny IL-17A a IL-17F a IL-17E (IL-17E zvýšený v keratinocyech). Dalšími cytokiny, jejichž zvýšená exprese byla pozorována u psoriázy, jsou kromě rodiny IL-17 také například IL-23, IL-22, IL-1β a INF-γ.[14]

Revmatoidní artritida

Revmatoidní artritida je chronické autoimunitní onemocnění, spojené především s Th1 buněčnou odpovědí. Velkou roli v rozvoji hraje i Th17 populace, produkující IL-17A, IL-17F, IL-21 a TNF-α. Během onemocnění je u pacientů pozorována snížená funkce regulačních T buněk (Treg).[15]

IBD

Mezi IBD (Inflammatory bowel diseases) patří například Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida. Jedná se o chronická zánětlivá onemocnění v oblasti trávicího traktu. Důležitou roli v rozvoji IBD hraje IL-23, který následně vede k produkci IL-17 Th17 buňkami. U pacientů byla také zaznamenána v periferní krví produkce IL-17 Tγδ buněčnou populací.[16]

Onemocnění sítnice

Přítomnost IL-17 byla také prokázána u řady degenerativních onemocnění sítnice spojených s neovaskularizací, jako je například proliferativní diabetická retinopatie, retinitis pigmentosa a věkem podmíněná makulární degenerace.

Reference

  1. ↑ CUA, Daniel J.; TATO, Cristina M. Innate IL-17-producing cells: the sentinels of the immune system. Nature Reviews Immunology. 2010-06-18, roč. 10, čís. 7, s. 479–489. Dostupné online [cit. 2020-02-09]. ISSN 1474-1733. DOI 10.1038/nri2800. 
  2. ↑ a b IL17A interleukin 17A [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI. www.ncbi.nlm.nih.gov [online]. [cit. 2019-06-10]. Dostupné online. 
  3. ↑ a b MONIN, Leticia; GAFFEN, Sarah L. Interleukin 17 Family Cytokines: Signaling Mechanisms, Biological Activities, and Therapeutic Implications. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2017-06-15, roč. 10, čís. 4, s. a028522. Dostupné online [cit. 2020-02-09]. ISSN 1943-0264. DOI 10.1101/cshperspect.a028522. 
  4. ↑ SADDAWI-KONEFKA, Robert; O’SULLIVAN, Timothy; GROSS, Emilie T. Tumor-expressed IL-17D recruits NK cells to reject tumors. OncoImmunology. 2014-12-02, roč. 3, čís. 12, s. e954853. Dostupné online [cit. 2020-02-09]. ISSN 2162-402X. DOI 10.4161/21624011.2014.954853. 
  5. ↑ ANGKASEKWINAI, Pornpimon; PARK, Heon; WANG, Yui-Hsi. Interleukin 25 promotes the initiation of proallergic type 2 responses. The Journal of Experimental Medicine. 2007-06-11, roč. 204, čís. 7, s. 1509–1517. Dostupné online [cit. 2020-02-09]. ISSN 1540-9538. DOI 10.1084/jem.20061675. 
  6. ↑ CHANG, Seon Hee; DONG, Chen. A novel heterodimeric cytokine consisting of IL-17 and IL-17F regulates inflammatory responses. Cell Research. 2007-04-24, roč. 17, čís. 5, s. 435–440. Dostupné online [cit. 2020-02-10]. ISSN 1001-0602. DOI 10.1038/cr.2007.35. 
  7. ↑ WRIGHT, Jill F.; GUO, Yongjing; QUAZI, Amira. Identification of an Interleukin 17F/17A Heterodimer in Activated Human CD4+ T Cells. Journal of Biological Chemistry. 2007-03-13, roč. 282, čís. 18, s. 13447–13455. Dostupné online [cit. 2020-02-10]. ISSN 0021-9258. DOI 10.1074/jbc.m700499200. 
  8. ↑ HYMOWITZ, S. G. IL-17s adopt a cystine knot fold: structure and activity of a novel cytokine, IL-17F, and implications for receptor binding. The EMBO Journal. 2001-10-01, roč. 20, čís. 19, s. 5332–5341. Dostupné online [cit. 2020-02-10]. ISSN 1460-2075. DOI 10.1093/emboj/20.19.5332. 
  9. ↑ KOLLS, Jay K.; KHADER, Shabaana A. The role of Th17 cytokines in primary mucosal immunity. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2010-12, roč. 21, čís. 6, s. 443–448. Dostupné online [cit. 2019-06-12]. DOI 10.1016/j.cytogfr.2010.11.002. (anglicky) 
  10. ↑ ZENOBIA, Camille; HAJISHENGALLIS, George. Basic biology and role of interleukin-17 in immunity and inflammation. Periodontology 2000. 2015-08-07, roč. 69, čís. 1, s. 142–159. Dostupné online [cit. 2020-02-10]. ISSN 0906-6713. DOI 10.1111/prd.12083. 
  11. ↑ KORN, Thomas; BETTELLI, Estelle; OUKKA, Mohamed. IL-17 and Th17 Cells. Annual Review of Immunology. 2009, roč. 27, čís. 1, s. 485–517. PMID: 19132915. Dostupné online [cit. 2019-06-10]. DOI 10.1146/annurev.immunol.021908.132710. PMID 19132915. 
  12. ↑ ZHOU, Yedi; LI, Yuanjun. Interleukin-17: The Role for Pathological Angiogenesis in Ocular Neovascular Diseases. The Tohoku Journal of Experimental Medicine. 2019, roč. 247, čís. 2, s. 87–98. Dostupné online [cit. 2019-06-10]. ISSN 0040-8727. DOI 10.1620/tjem.247.87. (anglicky) 
  13. ↑ JEON, Caleb; SEKHON, Sahil; YAN, Di. Monoclonal antibodies inhibiting IL-12, -23, and -17 for the treatment of psoriasis. Human Vaccines & Immunotherapeutics. 2017-08-21, roč. 13, čís. 10, s. 2247–2259. Dostupné online [cit. 2020-02-09]. ISSN 2164-5515. DOI 10.1080/21645515.2017.1356498. 
  14. ↑ GEORGESCU, Simona-Roxana; TAMPA, Mircea; CARUNTU, Constantin. Advances in Understanding the Immunological Pathways in Psoriasis. International Journal of Molecular Sciences. 2019-02-10, roč. 20, čís. 3. PMID: 30744173 PMCID: PMC6387410. Dostupné online [cit. 2019-06-12]. ISSN 1422-0067. DOI 10.3390/ijms20030739. PMID 30744173. 
  15. ↑ MCINNES, Iain B.; SCHETT, Georg. The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. New England Journal of Medicine. 2011-12-08, roč. 365, čís. 23, s. 2205–2219. PMID: 22150039. Dostupné online [cit. 2019-06-13]. ISSN 0028-4793. DOI 10.1056/NEJMra1004965. PMID 22150039. 
  16. ↑ FRAGOULIS, George E; LIAVA, Christina; DAOUSSIS, Dimitrios. Inflammatory bowel diseases and spondyloarthropathies: From pathogenesis to treatment. World Journal of Gastroenterology. 2019-05-14, roč. 25, čís. 18, s. 2162–2176. Dostupné online [cit. 2019-06-13]. ISSN 1007-9327. DOI 10.3748/wjg.v25.i18.2162.