ITAM

ITAM (z anglického immunoreceptor tyrosine-based activation motif) je konzervovaná sekvence čtyř aminokyselin, která se dvakrát opakuje v intracelulárních částech nekatalytických receptorů, jejichž funkce je závislá na fosforylaci tyrosinu. Tyto receptory se nejčastěji nachází na buňkách imunitního systému.^[1] Jejich hlavní role je jejich integrální účast na spuštění celé řady signálních drah a následné aktivaci imunitní buňky. Hrají ovšem také klíčovou roli při signalizaci v jiných buněčných typech, jako například při zrání osteoklastů.^[2][3]

Struktura

Tento motiv obsahuje tyrosin, který je oddělen od leucinu nebo isoleucinu jakýmikoliv dvěma aminokyselinami (YxxL/I).^[1] Dvě tyto sekvence jsou od sebe odděleny 6 až 8 aminokyselinami (YxxL/Ix_(6-8)YxxL/I) a nachází se v intracelulární části receptorů. Nicméně je třeba zmínit, že z hlediska konsenzuální ITAM sekvence není literatura zcela konzistentní, a to především v počtu dělících aminokyselin. Kromě ITAM motivů, které mají takovou strukturu, jaká byla popsána výše, existují také motivy s velice podobnou strukturou a funkcí, jako je ITAM motiv (například v proteinu Dectin-1).^[4][5][6]

Funkce

ITAM sekvence jsou důležité pro přenos signálu, především v imunitních buňkách. Nachází se v intracelulárích částech nekatalytických receptorů, jejichž funkce je závislá na fosforylaci tyrosinu^[7], jako je CD3 a ζ-řetězec komplexu T-buněčného receptoru, CD79-α a -β komplexu B-buněčného receptoru, některé Fc receptory, a další.^[1][7] Po interakci přidruženého receptoru se svým ligandem a následné aktivaci kinázy z proteinové rodiny Src je tyrosin v těchto sekvencích fosforylován. Fosforylované ITAM sekvence slouží jako vazebné místo pro proteiny obsahující SH2 doménu (obvykle dvě domény, které jsou od sebe odděleny krátkou vazebnou sekvencí aminokyselin), které poté spouští signální kaskády založené na kinázách z proteinové rodiny Syk, a to buď Syk nebo ZAP-70, což nejčastěji vede k aktivaci dané buňky. V některých případech ovšem paradoxně nedochází k aktivačnímu efektu, ale k efektu inhibičnímu.^[8][9][10] Přesný mechanismus tohoto fenoménu v tuto chvíli zatím ještě není zcela objasněn.

Jiné nekatalytické receptory, jejichž funkce je závislá na fosforylaci tyrosinu, obsahují sekvenci s konzervovaným inhibičním motivem (ITIM), které po fosforylaci slouží jako vazebné místo pro fosfatázy SHP-1, SHP-2 a SHIP1. Tyto fosfatázy pak slouží nejen k inhibici a regulaci signálních drah založených na Syk nebo ZAP-70, ale také k ukončení této signalizace po úspěšné aktivaci.^[11][12][13]

Genetické variace

Vzácné lidské genetické mutace, které jsou katalogizované v databázích lidské genetické variace^[14][15][16], mohou údajně vést k vzniku i zániku jak ITAM sekvencí, tak ITIM sekvencí.^[17]

Příklady

Níže uvedené příklady obsahují jak proteiny, které obsahují ITAM sekvence, tak i proteiny, které ITAM k signalizaci využívají za pomoci přidružených proteinů, které danou sekvenci obsahují.

CD3γ, CD3δ, CD3ε, DAP12, FcαRI, FcγRI, FcγRII, FcγRIII, Dectin-1, CLEC-1, CD28, CD72

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Immunoreceptor tyrosine-based activation motif na anglické Wikipedii.