Imunoglobulin D

Imunoglobulin D (IgD) je izotyp protilátky, který tvoří asi 1 % proteinů plazmatických membrán nezralých B lymfocytů, kde je obvykle exprimován současně s dalším typem protilátky, IgM. IgD je produkován také v rozpustné formě, vyskytující se ve velmi malé koncentraci v krevním séru, kde představuje 0,25 % všech imunoglobulinů. Relativní molekulová hmotnost rozpustného IgD je 186 kD a poločas rozpadu je 2,8 dne.[1] Rozpustný IgD je produkován jako monomerní protilátka se dvěma těžkými řetězci třídy delta (δ) a dvěma lehkými řetězci Ig.

Funkce

Funkce IgD je od svého objevu v roce 1964 stále neznámá. Je přítomný u různých živočišných druhů, od chrupavčitých ryb až po člověka (pravděpodobně vyjma ptáků).[2] Tento všudypřítomný výskyt u druhů s adaptivním imunitním systémem demonstruje, že IgD je stejně starý jako IgM a naznačuje důležitost jeho imunologických funkcí.

Funkcí IgD je poskytovat B buňkám signál k aktivaci. Aktivací jsou B buňky připraveny k imunitní obraně těla. Během diferenciace B buněk je nezralými B buňkami produkován izotyp IgM. IgD začíná být exprimován až když B buňky opouští kostní dřeň, aby osídlily periferní lymfatické tkáně. Když B buňky dosáhnou svého zralého stavu, exprimují současně jak IgM, tak IgD. Übelhart a kol. provedli v roce 2016 studii, kde zjistili, že signalizace IgD je vyvolána pouze repetitivními multivalentními imunogeny, zatímco IgM může být vyvolána buď rozpustnými monomerními nebo multivalentními imunogeny.[3] Cδ knockout myš (myš, která byla geneticky upravena, aby neprodukovala IgD) nevykazuje žádné podstatné defekty B buněk.[4][5] IgD může hrát roli při alergických reakcích.

Nedávno bylo zjištěno, že IgD se váže na bazofily a žírné buňky a aktivuje je k produkci antimikrobiálních faktorů, které se u lidí účastní imunitní obrany v dýchacím traktu.[6] Také stimuluje bazofily k uvolnění homeostatických faktorů B buněk. Toto je v souladu se sníženým počtem periferních B buněk, sníženou hladinou sérového IgE a defektní primární IgG1 odpovědi u IgD knockout myší.

Metody koexprese

Lokus kódující těžký řetězec u člověka obsahuje sérii konstantních (C) genů na 3', z nichž každý poskytuje izotyp Ig. Gen Cμ (IgM) je na 3' a nejblíže VDJ komplexu, zatímco gen Cδ se nachází dále od 3' za Cμ.

Primární mRNA transkript bude obsahovat transkribovaný VDJ komplex a Cμ a Cδ geny s introny mezi nimi.

Následně může dojít k alternativnímu sestřihu, což způsobí, že se na funkční mRNA objeví buď Cμ, nebo Cδ (μ mRNA a respektive δ mRNA). Alternativní sestřih je považován za možný kvůli dvěma polyadenylačním místům, kdy jedno se vyskytuje mezi Cμ a Cδ a druhé na 3' Cδ (polyadenylace v posledně uvedeném místě způsobí, že Cμ bude vystřižen spolu s intronem). Přesný mechanismus výběru polyadenylačního místa však zůstává nejasný.

Výsledná funkční mRNA bude mít oblasti VDJ a C souvislé a její translace vytvoří buď těžký řetězec μ nebo těžký řetězec δ. Pak se těžké řetězce spojí buď s κ nebo λ lehkými řetězci, aby se vytvořila konečná IgM nebo IgD protilátka.

Protein 318 s motivem zinkových prstů (ZNF318) podporuje expresi IgD a kontrolu alternativního sestřihu dlouhé pre-mRNA. U nezralých B lymfocytů, které většinou exprimují μ transkript, neexistuje exprese ZFP318, ale u zralých B lymfocytů s duální expresí IgM a IgD se vytvoří jak μ, tak δ transkript a je exprimován ZFP318.[7] Enders a kol. v roce 2014[8] objevili, že nulové mutace v ZFP318 u myší vedly k absenci exprese IgD.

Aktivace imunitních odpovědí skrze IgD

Adaptivní a vrozené imunitní reakce mohou být aktivovány prostřednictvím membránově zakotveného IgD, který funguje jako součást komplexů B buněčných receptorů (BCR)[3] nebo prostřednictvím rozpustné formy IgD, která se váže na monocyty,[9] žírné buňky[10] nebo bazofily.[6][11] Aktivace imunitní odpovědi prostřednictvím IgD tedy může potenciálně zhoršit autoimunitní onemocnění a alergický zánět kůže. Nguyen TG a kol. ukázali, že léčba monoklonální nebo polyklonální anti-IgD protilátkou zmírňuje závažnost onemocnění u myších modelů s kolagenem indukovanou artritidu. [9] Tyto nové terapeutické účinky při léčbě anti-IgD byly později potvrzeny jinou skupinou u myšího modelu s nemocí motýlích křídel[12] a chronickou kontaktní hypersenzitivitou.[13]

Reference

  1. ↑ ROGENTINE, G N; ROWE, D S; BRADLEY, J. Metabolism of human immunoglobulin D (IgD).. Journal of Clinical Investigation. 1966-09-01, roč. 45, čís. 9, s. 1467–1478. Dostupné online [cit. 2019-02-04]. ISSN 0021-9738. DOI 10.1172/jci105454. 
  2. ↑ OHTA, Y.; FLAJNIK, M. IgD, like IgM, is a primordial immunoglobulin class perpetuated in most jawed vertebrates. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2006-07-03, roč. 103, čís. 28, s. 10723–10728. Dostupné online [cit. 2019-02-04]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.0601407103. 
  3. ↑ a b ÜBELHART, Rudolf; HUG, Eva; BACH, Martina P. Responsiveness of B cells is regulated by the hinge region of IgD. Nature Immunology. 2015-04-06, roč. 16, čís. 5, s. 534–543. Dostupné online [cit. 2019-02-04]. ISSN 1529-2908. DOI 10.1038/ni.3141. 
  4. ↑ EDHOLM, Eva-Stina; BENGTEN, Eva; WILSON, Melanie. Insights into the function of IgD. Developmental & Comparative Immunology. 2011-12, roč. 35, čís. 12, s. 1309–1316. Dostupné online [cit. 2019-02-04]. ISSN 0145-305X. DOI 10.1016/j.dci.2011.03.002. 
  5. ↑ NITSCHKE, L.; KOSCO, M. H.; KOHLER, G. Immunoglobulin D-deficient mice can mount normal immune responses to thymus-independent and -dependent antigens.. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1993-03-01, roč. 90, čís. 5, s. 1887–1891. Dostupné online [cit. 2019-02-04]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.90.5.1887. 
  6. ↑ a b CHEN, Kang; XU, Weifeng; WILSON, Melanie. Immunoglobulin D enhances immune surveillance by activating antimicrobial, proinflammatory and B cell–stimulating programs in basophils. Nature Immunology. 2009-06-28, roč. 10, čís. 8, s. 889–898. Dostupné online [cit. 2019-02-04]. ISSN 1529-2908. DOI 10.1038/ni.1748. 
  7. ↑ M.),, Murphy, Kenneth (Kenneth. Janeway's immunobiology. Ninth edition. vyd. New York, NY, USA: [s.n.] xx, 904 pages s. ISBN 9780815345053, ISBN 0815345054. OCLC 933586700 
  8. ↑ ENDERS, A.; SHORT, A.; MIOSGE, L. A. Zinc-finger protein ZFP318 is essential for expression of IgD, the alternatively spliced Igh product made by mature B lymphocytes. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2014-03-10, roč. 111, čís. 12, s. 4513–4518. Dostupné online [cit. 2019-02-04]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.1402739111. 
  9. ↑ NGUYEN, Tue G.; LITTLE, Christopher B.; YENSON, Vanessa M. Anti-IgD antibody attenuates collagen-induced arthritis by selectively depleting mature B-cells and promoting immune tolerance. Journal of Autoimmunity. 2010-08, roč. 35, čís. 1, s. 86–97. Dostupné online [cit. 2019-02-04]. ISSN 0896-8411. DOI 10.1016/j.jaut.2010.03.003. 
  10. ↑ ZHAI, Guan-Ting; WANG, Hai; LI, Jing-Xian. IgD-activated mast cells induce IgE synthesis in B cells in nasal polyps. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2018-11, roč. 142, čís. 5, s. 1489–1499.e23. Dostupné online [cit. 2019-02-04]. ISSN 0091-6749. DOI 10.1016/j.jaci.2018.07.025. 
  11. ↑ SHAN, Meimei; CARRILLO, Jorge; YESTE, Ada. Secreted IgD Amplifies Humoral T Helper 2 Cell Responses by Binding Basophils via Galectin-9 and CD44. Immunity. 2018-10, roč. 49, čís. 4, s. 709–724.e8. Dostupné online [cit. 2019-02-04]. ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/j.immuni.2018.08.013. 
  12. ↑ KULKARNI, Upasana; KARSTEN, Christian M.; KOHLER, Thomas. IL-10 mediates plasmacytosis-associated immunodeficiency by inhibiting complement-mediated neutrophil migration. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2016-05, roč. 137, čís. 5, s. 1487–1497.e6. Dostupné online [cit. 2019-02-04]. ISSN 0091-6749. DOI 10.1016/j.jaci.2015.10.018. 
  13. ↑ NGUYEN, Tue G. Immune-modulation via IgD B-cell receptor suppresses allergic skin inflammation in experimental contact hypersensitivity models despite of a Th2-favoured humoral response. Immunology Letters. 2018-11, roč. 203, s. 29–39. Dostupné online [cit. 2019-02-04]. ISSN 0165-2478. DOI 10.1016/j.imlet.2018.09.008. 

Externí odkazy