Interleukin-6

Struktura Interleukinu 6

Interleukin 6 (IL-6) reguluje imunitní reakce, hematopoézu, reakce akutní fáze a metabolismus kostí.[1] Interleukin-6 (IL-6) je pleiotropní prozánětlivý cytokin. Během zánětlivých procesů v organismu dochází k produkci různých cytokinů. Mezi tyto cytokiny patří zejména interleukin-6 (IL-6), interleukin-1β (IL-1β), tumor nekrotizující faktor-α (TNF-α), interferon-y (IFN-γ) a transformační růstový faktor-p (TGF- β), které stimulují produkci akutních fázových proteinů (APP). IL-6 nejen vyvolává reakce akutní fáze, ale také vede k vývoji specifických buněčných a lidských imunitních odpovědí přes diferenciaci B-buněk v konečné fázi, sekrece imunoglobulinu a aktivace T-buněk. IL-6 je tedy důležitým modulátorem pro přechod z akutní fáze do chronické fáze zánětu. Jeho dysregulace je spojena s chronickými záněty a multifaktoriálními autoimunitními poruchami, jako jsou rakovina, roztroušená skleróza, revmatoidní artritida, anémie, zánětlivé onemocnění střev, Crohnova choroba a Alzheimerova choroba aj.[2] Interleukin 6 (IL-6) byl objeven v roce 1986 Hiranem a Kishimotem jako stimulační faktor B buněk, který řídí produkci IgG. [3]

Funkce

  • IL-6 je důležitý mediátor horečky.
  • Je schopný projít hematoencefalickou bariérou[4] a iniciovat syntézu PGE2 v hypotalamu, tudíž měnit teplotu těla.
  • Ve svalech a tukové tkáni IL-6 stimuluje mobilizaci energie a to vede k nárůstu tepoty těla.
  • IL-6 může být sekretován makrofágy jako odpověď na specifické mikrobiální molekuly (PAMPs).
  • Inhibitory IL-6 (včetně estrogenu) jsou používány jako léčba postmenopauzální osteoporózy.
  • IL-6 je produkován adipocyty a proto se myslí, že by to mohl být důvod, proč mají obézní lidé vysokou hladinu CRP.[5]
  • Při psychickém stresu lidské tělo vylučuje kortizol, který je schopen spustit uvolňování IL-6 do oběhu.[6]

Struktura IL-6 a jeho receptoru

IL-6 je jednořetězcový fosforylovaný glykoprotein skládající se převážně ze čtyř svazků šroubovice (A-D). Spirály A a B běží v jednom směru, zatímco C a D běží v opačném směru. Helix E je další krátký řetězec mezi helixy C a D, který leží mimo hlavní svazek čtyř šroubovic. IL-6 přenáší své signály prostřednictvím komplexového receptoru typu I na buněčném povrchu, který se skládá z ligand vázajícího glykoproteinu označovaného jako receptor IL-6 (IL-6R) a složky transdukující signál gp130. IL-6R je α-řetězec (80 kDa) a je nazýván jako CD126. Skládá se ze tří domén – D1, D2 a D3. D1 je také známá jako Ig doména a je spojena s CBD (cytokine binding domain – vazebná doména pro cytokiny), která se ve skutečnosti skládá z domén D2 a D3. IL-6R existuje ve dvou formách, tj. vázaný na membránu (mIL-6R) a rozpustný (sIL-6R). [2] IL-6 se váže na svůj specifický membránově vázaný receptor IL-6R s následnou tvorbou signálního komplexu prostřednictvím homodimeru gp130. Na rozdíl od gp130 je IL-6R exprimován pouze na omezeném počtu buněčných typů, jako jsou hepatocyty, megakaryocyty a některé leukocyty, jmenovitě monocyty, makrofágy, B buňky a podtypy T buněk. [7]

Signalizace

IL-6 přenáší signál přes mIL-6R (klasická signální dráha) nebo přes sIL-6R (trans-signální dráha). V obou případech se IL-6 nejprve váže na receptor a poté na gp130 prostřednictvím domén CBD. Klasická signalizace se projevuje hlavně v leukocytech a jaterních buňkách, které exprimují jak mIL-6Rα, tak gp130, a podporují protizánětlivé reakce. Naproti tomu trans-signalizace se může projevit ve všech buňkách exprimujících gp130 a vede k prozánětlivým reakcím. Tyto pro- a protizánětlivé reakce jsou vyvolány hexamerním komplexem IL-6 s IL-6R a gp130. Tento hexamer aktivuje Janusovou kinázu (JAK), která na konci aktivuje tři možné signální cesty. V cestě 1 JAK sám indukuje fosforylaci inducestyrosinu a následně aktivuje dimeraci signálního měniče a transkripce-3 (STAT3). V cestě 2 aktivuje JAK dráhu Ras / Raf, která následně způsobí hyperfosforylaci mitogenem aktivovaných proteinových kináz (MAPK) a zvýšení její aktivity serin / threonin kinázy. Cesta 3 zahrnuje aktivaci dráhy fosfoinositol-3 kinázy (PI3K) – proteinkinázy B (PKB) / Akt, kde JAK fosforyluje a aktivuje PI3K, který poté fosforyluje určité fosfatidylinositidy na fosfatidyli-nositol-4,5-bisfosfát (PIP2) a fosfatidylinositol -3,4,5-trisfosfát (PIP3). Tato cesta PI3K / Akt přispívá k aktivaci NF-кB. [2]

Nemoci

Interleukin-6 stimuluje zánětlivé a autoimunitní procesy v mnoha nemocech, jako je cukrovka,[8] deprese,[9] Alzheimerova choroba,[10] lupus,[11] revmatoridní artritida,[12] rakovina prostaty[13] a Ateroskleróza.[14]

Rakovina

Interleukin-6 je zásadním mediátorem zánětu a může být nalezen v mikroprostředí mnoha druhů rakoviny, včetně kolorektálního, vaječníkového, prsního, prostatického, plicního, pankreatického, hlavy a krku a renálních buněčných karcinomů, různých lymfomů a v mnohočetný myelom (MM). IL-6 může být produkován samotnými nádorovými buňkami. Klíčovým faktorem, který v této souvislosti řídí uvolňování IL-6, je nukleární faktor-kappa B (NF-kB), který je u mnoha druhů rakoviny hyperaktivován. V mikroprostředí nádoru může IL-6 podporovat několik protinádorových aktivit, včetně zvýšeného přežití, růstu, invaze a angiogeneze. Mezi další účinky IL-6 patří aktivace stromálních fibroblastů, inhibice imunitních odpovědí typu 1, zvýšení poměru intratumorální regulačních buněk k typům CD8+ T-buněk, inhibice funkce přirozených zabijáckých buněk a indukce přechodu z epitelu na mezenchym.[15]

Revmatoidní artritida

Dysregulovaná nadprodukce IL-6 odpovědná za systémové zánětlivé projevy a abnormální laboratorní nálezy u pacientů s revmatoidní artritidou. Ve skutečnosti byly u pacientů s RA pozorovány zvýšené hladiny IL-6 v séru i v synoviální tekutině a existovala korelace mezi hladinami IL-6 v séru a klinickými a laboratorními indexy RA.[1]

První schválená léčba pomocí anti-IL-6 byla na revmatoridní artritidu.[16]

Zánětlivé onemocnění střev (IBD)

Zánětlivé onemocnění střev (IBD), které se skládá z Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy, je definováno jako chronický zánět gastrointestinálního traktu. Prozánětlivý cytokin interleukin (IL) -6 hraje klíčovou roli v nekontrolovaném střevním zánětlivém procesu, který je hlavní charakteristikou IBD. Existuje zvýšená produkce IL-6 a jeho rozpustného receptoru (sIL-6R) střevními makrofágy a CD4 + T-buňkami. Zvýšená tvorba komplexů IL-6-sIL-6R, které interagují s gp130 na membráně CD4 + T-buněk (trans-signalizace), vede ke zvýšené expresi a nukleární translokaci STAT3, což způsobuje indukci antiapoptotických genů, jako je Bcl-xl. To vede k zesílené odolnosti T-buněk lamina propria vůči apoptóze. Následná expanze T-buněk přispívá k udržení chronického střevního zánětu.[17]

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Interleukin 6 na anglické Wikipedii.

  1. ↑ a b NISHIMOTO, Norihiro. Interleukin-6 in rheumatoid arthritis. Current Opinion in Rheumatology. 2006-05-XX, roč. 18, čís. 3, s. 277–281. Dostupné online [cit. 2021-04-29]. ISSN 1040-8711. DOI 10.1097/01.bor.0000218949.19860.d1. (anglicky) 
  2. ↑ a b c A panoramic review of IL-6: Structure, pathophysiological roles and inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2020-03-01, roč. 28, čís. 5, s. 115327. Dostupné online [cit. 2021-04-29]. ISSN 0968-0896. DOI 10.1016/j.bmc.2020.115327. (anglicky) 
  3. ↑ IL-6 signaling in autoimmunity, chronic inflammation and inflammation-associated cancer. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2011-04-01, roč. 22, čís. 2, s. 83–89. Dostupné online [cit. 2021-04-29]. ISSN 1359-6101. DOI 10.1016/j.cytogfr.2011.02.003. (anglicky) 
  4. ↑ BANKS, William A.; KASTIN, Abba J.; GUTIERREZ, Enrique G. Penetration of interleukin-6 across the murine blood-brain barrier. Neuroscience Letters. 1994-9, roč. 179, čís. 1–2, s. 53–56. Dostupné online [cit. 2019-06-11]. DOI 10.1016/0304-3940(94)90933-4. (anglicky) 
  5. ↑ BASTARD, Jean-Philippe; JARDEL, Claude; DELATTRE, Jacques. Evidence for a Link Between Adipose Tissue Interleukin-6 Content and Serum C-Reactive Protein Concentrations in Obese Subjects. Circulation. 1999-04-27, roč. 99, čís. 16. Dostupné online [cit. 2019-06-17]. ISSN 0009-7322. DOI 10.1161/circ.99.16.2219/c. 
  6. ↑ COHEN, S.; DOYLE, W. J.; SKONER, D. P. Psychological stress, cytokine production, and severity of upper respiratory illness. Psychosomatic Medicine. 1999-3, roč. 61, čís. 2, s. 175–180. PMID: 10204970. Dostupné online [cit. 2019-06-17]. ISSN 0033-3174. PMID 10204970. 
  7. ↑ Interleukin-6 and its receptors: A highly regulated and dynamic system. Cytokine. 2014-11-01, roč. 70, čís. 1, s. 11–20. Dostupné online [cit. 2021-04-29]. ISSN 1043-4666. DOI 10.1016/j.cyto.2014.05.024. (anglicky) 
  8. ↑ KRISTIANSEN, Ole P.; MANDRUP-POULSEN, Thomas. Interleukin-6 and diabetes: the good, the bad, or the indifferent?. Diabetes. 2005-12, roč. 54 Suppl 2, s. S114–124. PMID: 16306329. Dostupné online [cit. 2019-06-17]. ISSN 0012-1797. DOI 10.2337/diabetes.54.suppl_2.s114. PMID 16306329. 
  9. ↑ DOWLATI, Yekta; HERRMANN, Nathan; SWARDFAGER, Walter. A meta-analysis of cytokines in major depression. Biological Psychiatry. 2010-03-01, roč. 67, čís. 5, s. 446–457. PMID: 20015486. Dostupné online [cit. 2019-06-17]. ISSN 1873-2402. DOI 10.1016/j.biopsych.2009.09.033. PMID 20015486. 
  10. ↑ SWARDFAGER, Walter; LANCTÔT, Krista; ROTHENBURG, Lana. A meta-analysis of cytokines in Alzheimer's disease. Biological Psychiatry. 2010-11-15, roč. 68, čís. 10, s. 930–941. PMID: 20692646. Dostupné online [cit. 2019-06-17]. ISSN 1873-2402. DOI 10.1016/j.biopsych.2010.06.012. PMID 20692646. 
  11. ↑ TACKEY, E.; LIPSKY, P. E.; ILLEI, G. G. Rationale for interleukin-6 blockade in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2004, roč. 13, čís. 5, s. 339–343. PMID: 15230289 PMCID: PMC2014821. Dostupné online [cit. 2019-06-17]. ISSN 0961-2033. DOI 10.1191/0961203304lu1023oa. PMID 15230289. 
  12. ↑ NISHIMOTO, Norihiro. Interleukin-6 in rheumatoid arthritis. Current Opinion in Rheumatology. 2006-5, roč. 18, čís. 3, s. 277–281. PMID: 16582692. Dostupné online [cit. 2019-06-17]. ISSN 1531-6963. DOI 10.1097/01.bor.0000218949.19860.d1. PMID 16582692. 
  13. ↑ SMITH, P. C.; HOBISCH, A.; LIN, D. L. Interleukin-6 and prostate cancer progression. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2001-3, roč. 12, čís. 1, s. 33–40. PMID: 11312117. Dostupné online [cit. 2019-06-17]. ISSN 1359-6101. PMID 11312117. 
  14. ↑ DUBIŃSKI, Andrzej; ZDROJEWICZ, Zygmunt. [The role of interleukin-6 in development and progression of atherosclerosis]. Polski Merkuriusz Lekarski: Organ Polskiego Towarzystwa Lekarskiego. 2007-4, roč. 22, čís. 130, s. 291–294. PMID: 17684929. Dostupné online [cit. 2019-06-17]. ISSN 1426-9686. PMID 17684929. 
  15. ↑ TAHER, Mustafa Yassin; DAVIES, David Marc; MAHER, John. The role of the interleukin (IL)-6/IL-6 receptor axis in cancer. Biochemical Society Transactions. 2018-12-17, roč. 46, čís. 6, s. 1449–1462. PMID: 30467123. Dostupné online [cit. 2021-04-29]. ISSN 1470-8752. DOI 10.1042/BST20180136. PMID 30467123. 
  16. ↑ EMERY, P.; KEYSTONE, E.; TONY, H. P. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Annals of the Rheumatic Diseases. 2008-11, roč. 67, čís. 11, s. 1516–1523. PMID: 18625622 PMCID: PMC3811149. Dostupné online [cit. 2019-06-17]. ISSN 1468-2060. DOI 10.1136/ard.2008.092932. PMID 18625622. 
  17. ↑ ATREYA, Raja; NEURATH, Markus F. Involvement of IL-6 in the pathogenesis of inflammatory bowel disease and colon cancer. Clinical Reviews in Allergy & Immunology. 2005-06, roč. 28, čís. 3, s. 187–196. PMID: 16129903. Dostupné online [cit. 2021-04-29]. ISSN 1080-0549. DOI 10.1385/CRIAI:28:3:187. PMID 16129903. 

Další literatura

  • Mastorakos G, Ilias I (November 2006). "Interleukin-6: a cytokine and/or a major modulator of the response to somatic stress". Annals of the New York Academy of Sciences. 1088: 373–81. doi:10.1196/annals.1366.021. PMID 17192581
  • Culig Z, Bartsch G, Hobisch A (November 2002). "Interleukin-6 regulates androgen receptor activity and prostate cancer cell growth". Molecular and Cellular Endocrinology. 197 (1–2): 231–8. doi:10.1016/S0303-7207(02)00263-0. PMID 12431817.

Média použitá na této stránce

IL6 Crystal Structure.rsh.png
Crystal structure of IL-6 as published in the Protein Data Bank (PDB: 1ALU)