Interleukin 10

Interleukin 10 (IL-10), byl poprvé popsán jako lidský faktor inhibující tvorbu cytokinů (CSIF, Human cytosine synthesis inhibitory factor).[1] Hlavní funkcí IL-10 je regulace zánětlivé odpovědi (protizánětlivý cytokin). Je produkovaný především regulačními T lymfocyty. IL-10 inhibuje buněčně zprostředkovanou imunitu, procesy podporující záněty a současně podporuje procesy spojené s navozením tolerance.[2]

Genová a proteinová struktura

IL-10

Cytokin IL-10 je homodimer; každá z jeho podjednotek má délku 178 aminokyselin.

IL-10 je klasifikovaný jako cytokin druhé třídy, do které patří skupina cytokinů zahrnující IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26 a interferony typu I (IFN-α, IFN-β, IFN-ω, IFN-ε a IFN-κ), typu II (IFN–γ) a typu III (IFN-λ - také IL-28/29).[3]

IL-10 receptor

IL-10 signalizuje přes receptorový komplex (heterotetramer) složený ze dvou homodimerů. Komplex se skládá ze čtyř IL-10 receptorových molekul (dvou IL-10 receptor-1 a dvou IL-10 receptor-2 proteinů).[4] Molekula IL-10 receptor-1 je zodpovědná za vazbu ligandu, na rozdíl od IL-10 receptor-2, který je klíčový pro přenos signálu uvnitř buňky. Většina hematopoetických buněk konstitutivně exprimuje na svém povrchu IL- 10 receptor-1, přičemž intenzita exprese může být výrazně zvýšena v odpovědi na příslušný stimul. IL-10 receptor-2 je konstitutivně přítomen na membránách mnoha typů buněk.[5]

Vazba ligandu na receptor IL-10 aktivuje asociované kinázy JAK1 a Tyk2, které dále iniciují signalizaci STAT3 přes fosforylaci cytoplazmatických konců IL-10 receptor-1 + IL-10 receptor-2 proteiny.[5] STAT3 ovlivňuje v jádře mimo jiné transkripci pro IL-10, čímž dochází ke zvýšení jeho exprese. Jedná se tak o pozitivní zpětnou vazbu. Potlačení této signalizace indukuje inhibice kinázy JAK2.[6]

Exprese a syntéza

U lidí je cytokin IL-10 kódován genem pro IL-10, který je lokalizovaný na chromozomu 1 a skládá se z pěti exonů.[7]

IL-10 je primárně produkován monocyty a regulačními T lymfocyty (Treg).[8] Mezi další producenty IL-10 z adaptivní imunity patří několik typů T lymfocytů (Th2), ale i B lymfocyty. Z buněk vrozené imunity exprimují IL-10 dendritické buňky (DC), makrofágy, žírné buňky, NK buňky, eozinofily a neutrofily. Skutečnost, že IL-10 je tvořen více typy buněk, souvisí s jeho komplexním účinkem a také s faktem, že některé jeho funkce jsou nezastupitelné jinými složkami imunity.[9]

Exprese IL-10 je snížena v nestimulovaných tkáních a pravděpodobně vyžadují aktivaci od komensální nebo patogenní flóry.[10] Exprese IL-10 je striktně regulována na transkripční a posttranslační úrovni. Indukce IL-10 zahrnuje aktivaci signalizace MAPK ERK1/2, p38 a NF-κB a transkripční aktivaci přes promotor interagující s transkripčními faktory NF-κB a AP-1. IL-10 je schopen svojí expresi autoregulovat přes negativní zpětnou vazbu zahrnující autokrinní stimulaci IL-10 receptoru a inhibici signalizační dráhy p38.[9] Exprese IL-10 je široce regulována na posttranskripční úrovni, která zahrnuje kontrolu stability mRNA přes AU-bohaté oblasti[11] a mikroRNA jako je například miR-106.[12]

Funkce

IL-10 je cytokin s velmi komplexním působením na organismus. Má četné, pleiotropní vlastnosti v imunoregulaci a zánětu.[2] Snižuje expresi Th1 cytokinů, MHC II. třídy a kostimulačních molekul na makrofázích. Mimo jiné přispívá k přežívání B lymfocytů, jejich proliferaci a produkci protilátek. IL-10 může zablokovat aktivitu NF-κB a je zahrnutý v regulaci JAK-STAT signalizační dráhy.

IL-10 byl objeven v roce 1991.[13] Původně bylo myšleno, že potlačuje sekreci cytokinů, antigenní prezentaci a aktivaci Th lymfocytů.[14][15][16][17] Následné výzkumy prokázaly, že IL-10 především inhibuje lipopolysacharid (LPS) a bakteriální produkt prostřednictvím indukce sekrece pro-zánětlivých cytokinů (TNFα,[18] IL-1β,[18] IL-12[19] a IFN-γ[1]) přes Toll-like receptor (TLR) aktivovaný v myeloidních buňkách.

Pozdější výzkumy odhalily další funkce cytokinu IL-10. Ukázalo se, že IL-10 inhibuje tvorbu metastází u myší s nádorovým onemocněním.[20] Další výzkumy s výslednými daty pocházející z mnoha laboratoří potvrdily imunostimulační funkci IL-10 v rámci imunoonkologického kontextu.

Role v onemocnění

Při výzkumech na knockout myších se předpokládalo potvrzení imunoregulatorní funkce IL-10 v intestinálním traktu[21] a rovněž pacienti trpící Crohnovou chorobou reagovali na léčbu rekombinantním IL-10. Tento výsledek demonstruje podstatu IL-10 proti působení hyperaktivní imunitní odpovědi v organismu.[22]

IL-10 je schopný inhibovat syntézu prozánětlivých cytokinů (IFN-γ, IL-2, IL-3, TNFα a GM-CSF) produkovaných především makrofágy a Th1 lymfocyty.[23] 

Reference

  1. ↑ a b Two types of mouse T helper cell. IV. Th2 clones secrete a factor that inhibits cytokine production by Th1 clones. The Journal of Experimental Medicine. 1989-12-01, roč. 170, čís. 6, s. 2081–2095. PMID: 2531194 PMCID: PMC2189521. Dostupné online [cit. 2016-04-30]. ISSN 0022-1007. PMID 2531194. 
  2. ↑ a b BIANCHI, I; KOTLÁŘOVÁ, L. Cytokiny – buněčná komunikace. Praha: Edukafarm, 2012. 
  3. ↑ PESTKA, Sidney; KRAUSE, Christopher D.; SARKAR, Devanand. Interleukin-10 and Related Cytokines and Receptors. Annual Review of Immunology. 2004-01-01, roč. 22, čís. 1, s. 929–979. PMID: 15032600. Dostupné online [cit. 2016-04-30]. DOI 10.1146/annurev.immunol.22.012703.104622. PMID 15032600. 
  4. ↑ ZDANOV, A.; SCHALK-HIHI, C.; GUSTCHINA, A. Crystal structure of interleukin-10 reveals the functional dimer with an unexpected topological similarity to interferon gamma. Structure (London, England: 1993). 1995-06-15, roč. 3, čís. 6, s. 591–601. PMID: 8590020. Dostupné online [cit. 2016-04-30]. ISSN 0969-2126. PMID 8590020. 
  5. ↑ a b MOSSER, David M.; ZHANG, Xia. Interleukin-10: new perspectives on an old cytokine. Immunological Reviews. 2008-12-01, roč. 226, s. 205–218. PMID: 19161426 PMCID: PMC2724982. Dostupné online [cit. 2016-04-30]. ISSN 1600-065X. DOI 10.1111/j.1600-065X.2008.00706.x. PMID 19161426. 
  6. ↑ SASAKI, Atsuo; YASUKAWA, Hideo; §. CIS3/SOCS-3 Suppresses Erythropoietin (EPO) Signaling by Binding the EPO Receptor and JAK2. Journal of Biological Chemistry. 2000-09-22, roč. 275, čís. 38, s. 29338–29347. PMID: 10882725. Dostupné online [cit. 2016-04-30]. ISSN 0021-9258. DOI 10.1074/jbc.M003456200. PMID 10882725. (anglicky) 
  7. ↑ ESKDALE, J.; KUBE, Dieter; TESCH, Hans. Mapping of the human IL10 gene and further characterization of the 5’ flanking sequence. Immunogenetics. 1997-06-01, roč. 46, čís. 2, s. 120–128. Dostupné online [cit. 2016-04-30]. ISSN 0093-7711. DOI 10.1007/s002510050250. (anglicky) 
  8. ↑ SAID, Elias A; DUPUY, Franck P; TRAUTMANN, Lydie. Programmed death-1–induced interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV infection. Nature medicine. 2010-04-01, roč. 16, čís. 4, s. 452–459. PMID: 20208540 PMCID: PMC4229134. Dostupné online [cit. 2016-04-30]. ISSN 1078-8956. DOI 10.1038/nm.2106. PMID 20208540. 
  9. ↑ a b SARAIVA, Margarida; O'GARRA, Anne. The regulation of IL-10 production by immune cells. Nature Reviews. Immunology. 2010-03-01, roč. 10, čís. 3, s. 170–181. PMID: 20154735. Dostupné online [cit. 2016-04-30]. ISSN 1474-1741. DOI 10.1038/nri2711. PMID 20154735. 
  10. ↑ LI, Xinyuan; MAI, Jietang; VIRTUE, Anthony. IL-35 Is a Novel Responsive Anti-inflammatory Cytokine — A New System of Categorizing Anti-inflammatory Cytokines. PLOS ONE. 2012-03-16, roč. 7, čís. 3, s. e33628. Dostupné online [cit. 2016-04-30]. ISSN 1932-6203. DOI 10.1371/journal.pone.0033628. PMID 22438968. 
  11. ↑ POWELL, M. J.; THOMPSON, S. A.; TONE, Y. Posttranscriptional regulation of IL-10 gene expression through sequences in the 3'-untranslated region. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 2000-07-01, roč. 165, čís. 1, s. 292–296. PMID: 10861064. Dostupné online [cit. 2016-04-30]. ISSN 0022-1767. PMID 10861064. 
  12. ↑ SHARMA, Amit; KUMAR, Manish; AICH, Jyotirmoi. Posttranscriptional regulation of interleukin-10 expression by hsa-miR-106a. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2009-04-07, roč. 106, čís. 14, s. 5761–5766. PMID: 19307576. Dostupné online [cit. 2016-04-30]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.0808743106. PMID 19307576. (anglicky) 
  13. ↑ MOORE, K. W.; DE WAAL MALEFYT, R.; COFFMAN, R. L. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor. Annual Review of Immunology. 2001-01-01, roč. 19, s. 683–765. PMID: 11244051. Dostupné online [cit. 2016-04-30]. ISSN 0732-0582. DOI 10.1146/annurev.immunol.19.1.683. PMID 11244051. 
  14. ↑ Interleukin 10(IL-10) inhibits cytokine synthesis by human monocytes: an autoregulatory role of IL-10 produced by monocytes. The Journal of Experimental Medicine. 1991-11-01, roč. 174, čís. 5, s. 1209–1220. PMID: 1940799 PMCID: PMC2119001. Dostupné online [cit. 2016-04-30]. ISSN 0022-1007. PMID 1940799. 
  15. ↑ Interleukin 10 (IL-10) and viral IL-10 strongly reduce antigen-specific human T cell proliferation by diminishing the antigen-presenting capacity of monocytes via downregulation of class II major histocompatibility complex expression. The Journal of Experimental Medicine. 1991-10-01, roč. 174, čís. 4, s. 915–924. PMID: 1655948 PMCID: PMC2118975. Dostupné online [cit. 2016-04-30]. ISSN 0022-1007. PMID 1655948. 
  16. ↑ AKDIS, C. A.; JOSS, A.; AKDIS, M. A molecular basis for T cell suppression by IL-10: CD28-associated IL-10 receptor inhibits CD28 tyrosine phosphorylation and phosphatidylinositol 3-kinase binding. FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 2000-09-01, roč. 14, čís. 12, s. 1666–1668. PMID: 10973911. Dostupné online [cit. 2016-04-30]. ISSN 0892-6638. DOI 10.1096/fj.99-0874fje. PMID 10973911. 
  17. ↑ JOSS, A.; AKDIS, M.; FAITH, A. IL-10 directly acts on T cells by specifically altering the CD28 co-stimulation pathway. European Journal of Immunology. 2000-06-01, roč. 30, čís. 6, s. 1683–1690. PMID: 10898505. Dostupné online [cit. 2016-04-30]. ISSN 0014-2980. DOI 10.1002/1521-4141(200006)30:6<1683::AID-IMMU1683>3.0.CO;2-A. PMID 10898505. 
  18. ↑ a b OPP, M. R.; SMITH, E. M.; HUGHES, T. K. Interleukin-10 (cytokine synthesis inhibitory factor) acts in the central nervous system of rats to reduce sleep. Journal of Neuroimmunology. 1995-07-01, roč. 60, čís. 1–2, s. 165–168. PMID: 7642744. Dostupné online [cit. 2016-04-30]. ISSN 0165-5728. PMID 7642744. 
  19. ↑ VARMA, Tushar K.; TOLIVER-KINSKY, Tracy E.; LIN, Cheng Y. Cellular Mechanisms That Cause Suppressed Gamma Interferon Secretion in Endotoxin-Tolerant Mice. Infection and Immunity. 2001-09-01, roč. 69, čís. 9, s. 5249–5263. PMID: 11500393 PMCID: PMC98633. Dostupné online [cit. 2016-04-30]. ISSN 0019-9567. DOI 10.1128/IAI.69.9.5249-5263.2001. PMID 11500393. 
  20. ↑ Interleukin-10 inhibits tumor metastasis through an NK cell-dependent mechanism. The Journal of Experimental Medicine. 1996-08-01, roč. 184, čís. 2, s. 579–584. PMID: 8760811 PMCID: PMC2192723. Dostupné online [cit. 2016-04-30]. ISSN 0022-1007. PMID 8760811. 
  21. ↑ www.ncbi.nlm.nih.gov [online]. www.ncbi.nlm.nih.gov [cit. 2016-04-30]. Dostupné online. 
  22. ↑ BRAAT, Henri; ROTTIERS, Pieter; HOMMES, Daniel W. A phase I trial with transgenic bacteria expressing interleukin-10 in Crohn's disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology: The Official Clinical Practice Journal of the American Gastroenterological Association. 2006-06-01, roč. 4, čís. 6, s. 754–759. PMID: 16716759. Dostupné online [cit. 2016-04-30]. ISSN 1542-3565. DOI 10.1016/j.cgh.2006.03.028. PMID 16716759. 
  23. ↑ SIKKA, Gautam; MILLER, Karen L.; STEPPAN, Jochen. Interleukin 10 knockout frail mice develop cardiac and vascular dysfunction with increased age. Experimental gerontology. 2013-02-01, roč. 48, čís. 2, s. 128–135. PMID: 23159957 PMCID: PMC3744178. Dostupné online [cit. 2016-04-30]. ISSN 0531-5565. DOI 10.1016/j.exger.2012.11.001. PMID 23159957. 

Externí odkazy