Interleukin 12

Interleukin 12 (IL-12) je cytokin, který ještě s IL-23, IL-27 a IL-35 patří do IL-12 cytokinové rodiny.[1] Vzhledem k zprostředkovávání komunikace od vrozené části imunity k imunitě adaptivní se jedná o jeden z velmi důležitých cytokinů imunitního systému, který řídí zánětlivou odpověď imunity.

Molekulární struktura

Z molekulárního hlediska je IL-12 heterodimer tvořen dvěma podjednotkami p35 a p40, které jsou propojené disulfidickými můstky.[2]

Podjednotka p40 tvoří část heterodimeru IL-23 a podjednotka p35 heterodimeru IL-35.[1]

Produkce

IL-12 je hlavně produkován aktivovanými antigen prezentujícími buňkami (APCs) jako jsou dendritické buňky, makrofágy a monocyty, ale méně také granulocyty a B lymfocyty.[3] Tyto buňky mohou spustil produkci IL-12 po ligaci povrchových molekul jako jsou Toll-like receptory (TLRs), receptory pro IFN-β a IFN-γ nebo CD40/CD40L. Geny pro p35 a p40 se nacházejí na odlišných chromozomech, tudíž jejich exprese je alespoň částečně rozdílně regulována.[1]

TLRs rozpoznávají molekuly pocházející z patogenů a transkripce p40 je zahájena po ligaci většiny TLRs, zatímco transkripce p35 pouze po ligaci TLR3, TLR4 a TLR8. V signalizaci TLRs hrají roli transkripční faktory NF-κB a IRFs.[4]

Receptory pro IFN-β a IFN-γ také upregulují expresi obou podjednotek a transkripčními faktory jsou IRFs.[4]

Dále je také exprese zvýšena v dendritických buňkách po interakci s T lymfocyty prostřednictvím CD40/CD40L.[1]

Receptor IL-12R

Receptor pro IL-12 se hlavně nachází na povrchu NK buněk a T lymfocytů[3]. Receptor je také heterodimerem a skládá se ze dvou transmembránových podjednotek IL-12Rβ1 a IL-12Rβ2. IL-12Rβ1 podjednotka interaguje s p40 podjednotkou a je také součástí receptoru pro IL-23, který je částečně tvořen právě p40. IL-12Rβ2 podjednotka interaguje naopak s p35 a také zprostředkovává přenos signálu dovnitř buňky po navázání IL-12 na receptor.[5]

Signalizace

Signalizace IL-12R je fosforylační kaskáda a hlavními komponenty jsou Janus kinázy (JAKs) a transkripční faktory STAT.[1]

Po navázání IL-12 na receptor dojde k fosforylaci JAK2, která je asociována s IL-12Rβ2. Fosforylovaná JAK2 následně fosforyluje tyrosinový zbytek na receptorové podjednotce, která slouží k navázání transkripčního faktoru STAT4.[5] STAT4 je po navázání také fosforylován, následně dimerizuje a dochází k jeho translokaci do buněčného jádra, kde řídí transkripci příslušných genů.[1]

Funkce

NA cílové buňky působí IL-12 hlavně indukcí transkripce genu pro IFN-γ, na jehož promotor nasedá právě transkripční faktor STAT4, a polarizaci T buněčné odpovědi na Th1 typ. Jak již bylo zmíněno výše, IL-12R se nachází hlavně na NK buňkách a T lymfocytech, tudíž IL-12 působí převážně právě na tyto dva typy imunitních buněk.[3]

Naivní T lymfocyty (Th0) jsou při antigenní prezentaci od APCs polarizovány v jeden typ T buněčné odpovědi právě pomocí cytokinového mikroprostředí. IL-12 sekretovaný dendritickými buňkami při prezentaci antigenu právě řídí polarizaci naivních T lymfocytů na Th1 lymfocyty a zároveň blokuje polarizaci na Th2.[3]

IL-12 spouští sekreci IFN-γ v NK buňkách, Th1 polarizovaných lymfocytech a cytotoxických T lymfocytech (CTLs).[1] IFN-γ poté může působit zpětně na makrofágy nebo například B lymfocyty a působit tak prozánětlivě.[6]

Odkazy

Reference

  1. ↑ a b c d e f g ZUNDLER, Sebastian; NEURATH, Markus F. Interleukin-12: Functional activities and implications for disease. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2015-10, roč. 26, čís. 5, s. 559–568. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. DOI 10.1016/j.cytogfr.2015.07.003. (anglicky) 
  2. ↑ KOBAYASHI, M. Identification and purification of natural killer cell stimulatory factor (NKSF), a cytokine with multiple biologic effects on human lymphocytes. Journal of Experimental Medicine. 1989-09-01, roč. 170, čís. 3, s. 827–845. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 0022-1007. DOI 10.1084/jem.170.3.827. (anglicky) 
  3. ↑ a b c d TRINCHIERI, Giorgio. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity. Nature Reviews Immunology. 2003-2, roč. 3, čís. 2, s. 133–146. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 1474-1733. DOI 10.1038/nri1001. (anglicky) 
  4. ↑ a b GOLDMAN, Michel; NEURATH, Markus F.; GORIELY, Stanislas. How microorganisms tip the balance between interleukin-12 family members. Nature Reviews Immunology. 2008-01, roč. 8, čís. 1, s. 81–86. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 1474-1741. DOI 10.1038/nri2225. (anglicky) 
  5. ↑ a b GUBLER, Ueli; GATELY, Maurice K.; WU, Chang-You. A functional interleukin 12 receptor complex is composed of two β-type cytokine receptor subunits. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1996-11-26, roč. 93, čís. 24, s. 14002–14007. PMID 8943050. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.93.24.14002. PMID 8943050. (anglicky) 
  6. ↑ NEURATH, Markus F.; WIRTZ, Stefan; BECKER, Christoph. Stepwise Regulation of TH1 Responses in Autoimmunity: IL-12-Related Cytokines and Their Receptors. Inflammatory Bowel Diseases. 2005-08-01, roč. 11, čís. 8, s. 755–764. Dostupné online [cit. 2019-06-26]. ISSN 1078-0998. DOI 10.1097/01.MIB.0000172808.03877.4d. (anglicky)