Interleukin 18

Interleukin 18

Interleukin-18 (zkráceně IL-18, nebo také interferon-gamma indukující faktor) je protein o velikosti 24 kDa, který působí jako prozánětlivý cytokin a je aktivován působením inflamazómu. IL-18 byl poprvé popsán v roce 1989 jako faktor indukující u myších slezinných buněk produkci interferonu γ (IFN-γ).[1] Je kódován genem IL18 nacházejícím se u člověka na 11. chromozomu.[2]

Charakteristika

IL-18 patří mezi členy cytokinové rodiny IL-1 a je funkčně podobný IL-1β. Podobně jako IL-1β je syntetizován jako neaktivní prekurzor o velikosti 24 kDa, který se akumuluje v buněčné cytoplasmě. Na rozdíl od IL-1β, a stejně jako IL-1α nebo IL-33, je prekurzor IL-18 v buňkách zdravého organismu exprimován neustále.[3] Přítomnost IL-18 byla pozorována v cytoplasmě monocytů, v keratinocytech, astrocytech, osteoblastech či buňkách střevního epitelu. IL-18 tedy není produkován pouze buňkami imunitního systému, ale i buňkami s imunitou přímo nespojenými.[4][5] Gen IL18 kóduje 193 aminokyselin dlouhý biologicky neaktivní prekurzor, syntetizovaný bez signálního peptidu, který je u většiny cytokinů potřebný k vyloučení z buňky do extracelulárního prostoru.[6] Stejně jako IL-1β, IL-18 je štěpen cystein-proteázovou aktivitou kaspázy 1 v NLRP3 inflamazómu na aktivní maturovaný protein o velikosti 18 kDa.[7][7]

Receptor, regulace a signalizace

Receptor pro IL-18 sestává z indukovatelné složky IL-18Rα, která váže maturovaný IL-18 s nízkou afinitou a z konstitutivně exprimovaného koreceptoru IL-18Rβ. IL-18 se naváže na IL-18Rα, což vyvolá indukci IL-18Rβ za vzniku vysokoafinního komplexu, který dále signalizuje do buňky pomocí toll/interleukin-1 receptor (TIR) domény. Tato signální doména rekrutuje adaptorový protein MyD88, který v buňce aktivuje prozánětlivé programy a dráhu NF-kB. Aktivita IL-18 je regulována extracelulárním interleukin-18 vázajícím proteinem (IL-18BP), který váže solubilní IL-18 s mnohem vyšší afinitou než IL-18Rα, takže brání vazbě IL-18 na receptor.[8][9] Při narušení rovnováhy mezi IL-18 a IL-18BP dochází ke zvýšení závažnosti řady onemocnění, role IL-18 byla pozorována například u zhoršení projevů autoimunitních chorob (zánětlivé onemocnění střev, syndrom aktivovaných makrofágů, psoriáza) či kardiovaskulárních onemocnění.[10] Dalším endogenním faktorem, který potlačuje působení IL-18 je protizánětlivý cytokin IL-37. Tento protein má vysokou homologii s IL-18 a dokáže se vázat na IL-18Rα, který následně vytvoří komplex s IL-18BP, čímž snižuje aktivitu IL-18.[11] Kromě toho, se IL-37 váže na single immunoglobulin IL-1 receptor related protein (SIGIRR), také známý jako IL-1R8 nebo TIR8, který po vytvoření komplexu s IL-18Rα indukuje v buňce protizánětlivou odpověď. Pokud se tedy naváže IL-37 na IL-18Rα s IL-1R8, aktivuje se STAT3 signální dráha, sníží se aktivace signálních drah NF-KB a AP-1, a tím i produkce IFN-y. IL-37 a IL-18 mají v organismu protichůdné role a IL-37 dokáže modulovat prozánětlivé účinky IL-18.[11][12]

Funkce

IL-18 je prozánětlivý cytokin a jeho hlavní funkce IL-18 spočívá ve stimulaci Th1 imunitní odpovědi. IL-18 patří do IL-1 cytokinové rodiny, je produkován hlavně makrofágy, ale stimuluje různé typy buněk. Působí synergicky spolu s IL-12 a indukuje buněčnou imunitu po infekci mikrobiálními produkty, jako je například lipopolysacharid (LPS). IL-18 v kombinaci s IL12 stimuluje CD4, CD8 T buňky a NK buňky k produkci IFN-y, interferonu typu II, který hraje důležitou roli při aktivaci makrofágů i dalších buněk. Kombinace IL-18 a IL-12 inhibuje produkci IgE a IgG1 závislou na IL-4 a zvyšuje produkci IgG2a v B buňkách.[7] Důležité je, že bez IL-12, IL-18 neindukuje produkci IFN-y, ale hraje důležitou roli při diferenciaci T buněk na Th2 buňky a stimuluje žírné buňky a bazofily k produkci IL-4, IL-13 a dalších chemických mediátorů, jako je histamin.[13]

Poruchy v regulaci a nadměrné produkci IL-18 vedou chronickým zánětlivým onemocněním. Při pokusech s neutralizací endogenního IL-18 docházelo k snížení závažnosti příznaků řady nemocí a prodloužení doby přežití u modelových organismů. Neutralizace IL-18 anti-IL-18 protilátkami také vedla ke zvýšení ochrany jater před působením toxinů a odolnosti ledvin proti nádorovým změnám[14].

Reference

  1. ↑ NAKAMURA, K OKAMURA, H WADA, M NAGATA, K TAMURA, T. Endotoxin-induced serum factor that stimulates gamma interferon production.. [s.l.]: [s.n.] OCLC 679022907 
  2. ↑ NOLAN, K. F.; GREAVES, D. R.; WALDMANN, H. The human interleukin 18 gene IL18 maps to 11q22.2-q22.3, closely linked to the DRD2 gene locus and distinct from mapped IDDM loci. Genomics. 1998-07-01, roč. 51, čís. 1, s. 161–163. PMID 9693051. Dostupné online [cit. 2019-02-17]. ISSN 0888-7543. DOI 10.1006/geno.1998.5336. PMID 9693051. 
  3. ↑ DINARELLO, Charles A.; NOVICK, Daniela; KIM, Soohyun. Interleukin-18 and IL-18 Binding Protein. Frontiers in Immunology. 2013-10-08, roč. 4. PMID 24115947 PMCID: PMC3792554. Dostupné online [cit. 2019-02-16]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2013.00289. PMID 24115947. 
  4. ↑ NAKANISHI, Kenji; YOSHIMOTO, Tomohiro; TSUTSUI, Hiroko. INTERLEUKIN-18 REGULATES BOTH TH1 AND TH2 RESPONSES. Annual Review of Immunology. 2001-04, roč. 19, čís. 1, s. 423–474. Dostupné online [cit. 2019-02-17]. ISSN 0732-0582. DOI 10.1146/annurev.immunol.19.1.423. 
  5. ↑ Interleukin 18. vesmir.cz [online]. [cit. 2019-02-17]. Dostupné online. 
  6. ↑ DINARELLO, Charles A.; NOVICK, Daniela; PUREN, Adrian J. Overview of interleukin-18: more than an interferon-γ inducing factor. Journal of Leukocyte Biology. 1998-06, roč. 63, čís. 6, s. 658–664. Dostupné online [cit. 2019-08-27]. ISSN 0741-5400. DOI 10.1002/jlb.63.6.658. 
  7. ↑ a b c GU, Y. Activation of Interferon-gamma Inducing Factor Mediated by Interleukin-1beta Converting Enzyme. Science. 1997-01-10, roč. 275, čís. 5297, s. 206–209. Dostupné online [cit. 2019-08-27]. ISSN 0036-8075. DOI 10.1126/science.275.5297.206. 
  8. ↑ DINARELLO, Charles A. Interleukin-18. Methods. 1999-09, roč. 19, čís. 1, s. 121–132. Dostupné online [cit. 2019-08-27]. ISSN 1046-2023. DOI 10.1006/meth.1999.0837. 
  9. ↑ KAPLANSKI, Gilles. Interleukin-18: Biological properties and role in disease pathogenesis. Immunological Reviews. 2017-12-16, roč. 281, čís. 1, s. 138–153. Dostupné online [cit. 2019-08-27]. ISSN 0105-2896. DOI 10.1111/imr.12616. 
  10. ↑ NOVICK, Daniela; KIM, Soohyun; KAPLANSKI, Gilles. Interleukin-18, more than a Th1 cytokine. Seminars in Immunology. 2013-12-15, roč. 25, čís. 6, s. 439–448. PMID 24275602. Dostupné online [cit. 2019-02-16]. ISSN 1096-3618. DOI 10.1016/j.smim.2013.10.014. PMID 24275602. 
  11. ↑ a b JIA, Hailin; LIU, Jing; HAN, Bo. Reviews of Interleukin-37: Functions, Receptors, and Roles in Diseases. BioMed Research International. 2018, roč. 2018, s. 1–14. Dostupné online [cit. 2019-08-27]. ISSN 2314-6133. DOI 10.1155/2018/3058640. 
  12. ↑ GARLANDA, Cecilia; ANDERS, Hans-Joachim; MANTOVANI, Alberto. TIR8/SIGIRR: an IL-1R/TLR family member with regulatory functions in inflammation and T cell polarization. Trends in Immunology. 2009-09, roč. 30, čís. 9, s. 439–446. Dostupné online [cit. 2019-08-27]. ISSN 1471-4906. DOI 10.1016/j.it.2009.06.001. 
  13. ↑ YASUDA, Koubun; NAKANISHI, Kenji; TSUTSUI, Hiroko. Interleukin-18 in Health and Disease. International Journal of Molecular Sciences. 2019-02-02, roč. 20, čís. 3, s. 649. Dostupné online [cit. 2019-08-27]. ISSN 1422-0067. DOI 10.3390/ijms20030649. 
  14. ↑ TSUTSUMI, Naotaka; KIMURA, Takeshi; ARITA, Kyohei. The structural basis for receptor recognition of human interleukin-18. Nature Communications. 2014-12, roč. 5, čís. 1. Dostupné online [cit. 2019-02-17]. ISSN 2041-1723. DOI 10.1038/ncomms6340. PMID 25500532. (anglicky) 

Externí odkazy

Média použitá na této stránce

IL18 Solution Structure.rsh.png
Solution structure of IL-18 as published in the Protein Data Bank (PDB: 1J0S)