Interleukin 35

Interleukin 35 (IL-35) patří do cytokinové rodiny interleukinu 12. Do této rodiny cytokinů jsou řazeny ještě IL-23 a IL-27, které jsou známy svými prozánětlivými vlastnostmi. Z této rodiny cytokinů je IL-35 nově objevený a jako jediný vykazuje imunoregulační vlastnosti hrající roli při autoimunitních nebo infekčních onemocnění. Je to důležitý cytokin, který produkují regulační T buňky (Treg).

Struktura

Interleukin 35 je heterodimer tvořený podjednotkami p35 (jinak také podjednotka alfa interleukinu 12, IL12A nebo natural killer cell stimulatory factor NKSF) a EBI3 (Epstein-Barr Virus-Induced Gene 3, jinak také β řetězec IL-27). EBI3 a p35 jsou vázány nekovalentně a výsledný sekretovaný heterodimer není disulfidicky propojen. Tyto podjednotky jsou součástí i IL-12 a IL-27. EBI3 je homologem k p40 podjednotce IL-12 (známa také jako IL-12β) a IL-23. Exprese EBI3 je silně provázaná s myeloidní buněčnou linií.[1] Podjednotky p35 a EBI3 samy o sobě jsou schopny inhibovat lymfocytární proliferaci.[2]

Funkce

IL-35 se svou funkcí z rodiny IL-12 vymyká. Je produkován zejména regulačními T buňkami a není exprimován efektorovými T buňkami, tudíž má významnou imunosupresivní funkci. Tento fakt je podpořen tím, že EBI3 je pod kontrolou transkripčního faktoru FoxP3. Přítomnost IL-35 navíc přímo potlačuje proliferaci efektorových T buněk in vitro a absence produkce IL-35 u regulačních T buněk vede k významnému poklesu jejich supresivních vlastností. IL-35 může být pravděpodobně produkován také γδ T buňkami, CD8+ T buňkami či dendritickými buňkami s regulačními vlastnostmi.[3] Na myším modelu bylo zjištěno, že rekombinantní IL-35 je schopen indukovat také populaci regulačních B buněk (IL-35+Breg cells) charakteristickou imunosupresivními vlastnostmi stejně jako regulační T buňky.[4]

Produkce podjednotek IL-35 (p35 a EBI3) byla ve zvýšené míře zjištěna u povrchu trofoblastu. To potvrzuje, že IL-35 je důležitým supresivním mechanismem regulačních buněk imunitního systému, kterým se podílejí na správné rovnováze fetomaternálního rozhraní.[5]

iTr35 a i35-Breg buňky

Také bylo popsáno, že IL-35 je schopen indukovat přeměnu konvenčních CD4+ T buněk na buňky produkující regulační cytokiny (hlavně IL-35) a suprimující jiné imunitní buňky. Později však vyšlo najevo, že se zřejmě jedná o další subpopulaci iTregů, tzv. iTr35 buňky.[6] IL-35 je pravděpodobně schopen indukovat populaci i regulačních B buněk (tzv. i35-Breg buněk), které kromě produkce IL-35 také produkují IL-10 a efektivně tak vykonávají supresivní funkce. iTr35 buňky i i35-Breg buňky vykazují účinné protizánětlivé vlastnosti nejen in vitro ale i in vivo což by bylo příslibem jejich terapeutického využití do budoucna.[4]

Reference

  1. ↑ PFLANZ, Stefan; TIMANS, Jackie C; CHEUNG, Jeanne. IL-27, a Heterodimeric Cytokine Composed of EBI3 and p28 Protein, Induces Proliferation of Naive CD4+ T Cells. Immunity. 2002-06, roč. 16, čís. 6, s. 779–790. Dostupné online. ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/s1074-7613(02)00324-2. 
  2. ↑ EGWUAGU, Charles E.; YU, Cheng-Rong; SUN, Lin. Interleukin 35: Critical regulator of immunity and lymphocyte-mediated diseases. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2015-10, roč. 26, čís. 5, s. 587–593. Dostupné online. ISSN 1359-6101. DOI 10.1016/j.cytogfr.2015.07.013. 
  3. ↑ COLLISON, Lauren W.; WORKMAN, Creg J.; KUO, Timothy T. The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T-cell function. Nature. 2007-11, roč. 450, čís. 7169, s. 566–569. Dostupné online. ISSN 0028-0836. DOI 10.1038/nature06306. 
  4. ↑ a b WANG, Ren-Xi; YU, Cheng-Rong; DAMBUZA, Ivy M. Interleukin-35 induces regulatory B cells that suppress autoimmune disease. Nature Medicine. 2014-04-17, roč. 20, čís. 6, s. 633–641. Dostupné online. ISSN 1078-8956. DOI 10.1038/nm.3554. 
  5. ↑ DEVERGNE, Odile; BIRKENBACH, Mark; KIEFF, Elliott. Epstein–Barr virus-induced gene 3 and the p35 subunit of interleukin 12 form a novel heterodimeric hematopoietin. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1997-10-28, roč. 94, čís. 22, s. 12041–12046. PMID: 9342359. Dostupné online [cit. 2018-06-12]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.94.22.12041. PMID 9342359. (anglicky) 
  6. ↑ BHANDOOLA, Avinash. Faculty of 1000 evaluation for IL-35-mediated induction of a potent regulatory T cell population.. F1000 - Post-publication peer review of the biomedical literature [online]. 2010-12-30. Dostupné online.