Intraepiteliální lymfocyty

Intraepiteliální T buňky (IELs) tvoří linii T buněk, které jsou hojně přítomny v savčím gastrointestinálním traktu a reprodukčním traktu.[1] Epitel tenkého střeva obsahuje přibližně 1 IEL na 10 enterocytů [2]. Dělí se do dvou hlavním skupin podle toho, zda exprimují αβ T buněčný receptor (TCR) nebo γδ T buněčný receptor. V myších jsou obě skupiny zastoupeny téměř stejně.[3] U lidí tvoří značnou část IEL T buněk αβ T buněk. Kolem 15 % IEL T buněk jsou γδ T buňky a představují tak, menší skupinu. Nicméně během některých onemocnění, jako je např. celiakie, dochází k značnému nárůst IEL T buněk.[1]

Fenotyp

Většina intraepiteliálních T buněk (cca 80%) jsou CD3+ a kolem 75% všech IEL T buněk exprimuje CD8 koreceptor. Na základě toho, jaký CD8 koreceptor na svém povrchu exprimují, se IEL T buňky dělí do dvou skupin.[3] Jedna skupina typicky exprimuje aktivační marker CD8αα a druhá skupina IEL T buněk exprimují CD8αβ+ marker (CD8αβ vede k aktivaci TCR, zatímco CD8αα tlumí TCR signály).

Myší i lidské IEL T buňky exprimují CD103, aktivační marker CD69, granzym B a perforin. V porovnání s efektorovými paměťovými T buňkami exprimují značně méně CD25 markeru.[4][5]

CD8αα

CD8αα je významným projevem fenotypu IELs, ale ne všechny populace tuto molekulu exprimují. CD8αα homodimer je isoforma klasického CD8αβ heterodimeru, který je exprimován na klasických CD8 T buňkách. CD8αα je převážně exprimován efektorovými a diferencovanými antigen-zkušenými buňkami ve střevě. Tato molekula sice může vázat MHC I, ale oproti CD8αβ CD8αα snižuje senzitivitu TCR k antigenům. Tudíž CD8αα funguje jako represor aktivace T buněk, když rozpozná MHC I [6].

CD8αα také může rozpoznávat TL antigen, což je neklasická MHC I molekula, která je exprimovaný v brzlíku a ve střevním epitelu. Interakce mezi těmito dvěma molekulami neslouží k migraci IELs do epitelu, ale ovlivňuje imunitní odpověď IELs [7]. Interakce mezi TL a CD8αα ovlivňuje přežívání a proliferaci IELs [6], konkrétněji tlumí jejich proliferaci, když zároveň dochází k slabé stimulaci TCR [7].

Vývoj

Indukované IEL T buňky (TCRαβ+ CD8αβ+) jsou generovány z naivních T buněk během imunitní odpovědi. TCRαβ+ CD8αα (přirozené IEL T buňky) buňky se diferencují v brzlíku.[4]

Vývoj a cytolytická aktivace je zcela nezávislá na živých mikroorganismech. IEL T buňky se stávají cytolytickými v odpovědi na exogenní antigenní látky, které jsou přítomny ve střevech. EIL T buňky získávají svuj fenotyp aktivovaných paměťových buněk v odpovědi na antigeny, kterým jsou vystaveny na periferii. K aktivaci tedy nedochází v brzlíku.[8]

Funkce

Role IEL T buněk v imunitním systému je nezbytná. Představují první obrannou linii a ochraňují před vstupem celé řady patogenů. Všechny IEL T buňky jsou antigen-zkušené buňky, které typicky vykazují funkční cytotoxický fenotyp. Mají schopnost specificky ničit viry, jsou schopny vykazovat aktivitu podobnou NK T buňkám a produkují řadu cytokinů, které jsou typicky produkovány Th1 a Th2 T buňkami a jsou také schopny poskytnout pomoc během B buněčné odpovědi.[4][8][9]

Patologie

Zvýšené množství IEL T buněk může způsobovat řadu infekčních problému a nemocí. Např. u celiakie je zvýšené množství těchto buněk jedním ze specifických znaků, který pomáhá správně diagnostikovat chorobu. Vysoká schopnost IEL T buněk se aktivovat může vést k nemocem mezi které patří např. IBD a mohou vést ke vzniku nádorů a jejich růstů.[1][10]

Klasifikace

IELs mohou být děleny do různých buněčných populací na základě molekulárních markerů. Rozdělení do jednotlivých populací je podle přítomnosti TCR, CD8αα a podle vzniku.

Indukované TCR+ IELs

Populace indukovaných IELs vznikají z klasických periferních CD4 T lymfocytů. Je jim společná exprese TCR a také mohou exprimovat CD8αα, což je indukováno po migraci těchto buněk do střevního epitelu.

TCRαβ+CD4+ IELs

TCRαβ+CD4+ IELs vznikají z klasických periferních CD4 T lymfocytů. Tyto buňky migrují do střevního epitelu jako efektorové nebo paměťové buňky.

Až 50 % těchto buněk u myší může exprimovat CD8αα, k čemuž dochází až ve střevním epitelu po stimulaci TGF-β, IFN-γ, IL-27 a retinovou kyselinou. Funkce těchto buněk není jasná. I přesto, že exprimují granzymy a mají cytolitické vlastnosti, existují důkazy, že mohou mít i regulační funkci při chronických střevních zánětech [2][11].

TCRαβ+CD8αβ+ IELs

Tato populace buněk také vzniká z periferních T lymfocytů, ale pouze z CD8 T lymfocytů. Buňky migrují do střevního epitelu, kde fungují jako efektorové nebo paměťové buňky. Exprimují integrin β7, granzym B, CD103 a CD69 a oproti klasických CD8 T lymfocytům produkují méně TNF-α a IFN-γ [12].

Některé TCRαβ+CD8αβ+ IELs také mohou exprimovat CD8αα homodimer a být patogenní při celiakii u lidí [2].

Přirozené TCR+ IELs

Přirozené IELs také exprimují TCR, ale migrují do epitelu hned po jejich vzniku, kde začnou eprimovat také CD8αα.

TCRαβ+ IELs

Tato populace je nejpočetnějšími IELs při narození u myší a s přibývajícím stářím ubývá. U lidí jsou tyto buňky přítomné v době těhotenství a jsou naopak vzácné u dospělých jedinců. TCRαβ+ IELs se vyvíjejí v brzlíku, kde prochází pozitivní selekcí a reagují s tělu vlastními anitgeny. Nicméně tyto buňky mají regulační vlastnosti a v experimentálních zvířecích modelech chrání proti kolitidě. Jsou ovlivňovány složením střevní mikrobioty a vitaminem D. Receptor NOD2, který je exprimován antigen prezentujícími a epitheliálními buňkami ve střevě rozpoznává mikroby a spouští produkci cytokinu IL-15, který podporuje TCRαβ+CD8αα+ IELs [2].

TCRγδ+ IELs

TCRγδ+ IELs se vyvíjejí mimo brzlík a jejich udržování a funkce ve střevním epitelu je ovlivňována kontaktem s enterocyty a navíc s jejich pomocí mohou skrze epitel migrovat [13]. Tyto buňky mají cytotoxické vlastnosti a produkují cytokiny TGF-β, TNF-α, IFN-γ, IL-13 a IL-10 a antimikrobiální peptidy. U myší většina těchto buněk je Vγ7 pozitivní a u lidí naopak Vγ4 pozitivní. Jejich funkce spočívá v ochraně střevní bariéry proti patogenům při brzké infekci a později naopak zánět tlumí a chrání bariérů proti nadměrnému poškození. Podobné poznatky byly nalezeny i u kolitidy, kdy TCRγδ+ IELs mají na začátku patogenní funkci, kdežto později ochraňují epitel proti poškození [11].

TCR− IELs

IELs které neexprimují TCR.

ILC-like IELs

Tyto buňky vykazují vlastnosti ILC1 buněk, konkrétněji NK buněk. U lidí jsou jejich počty zvýšené při Crohnově chorobě a u myší jsou patognní při kolitidě [12].

iCD8α

Tyto přirozené lymfocyty exprimují CD8αα a CD3 a vyvíjejí se mimo brzlík. Mají cytotoxické a fagocytické vlastnosti, exprimují MHC II a mohou tedy prezentovat antigeny klasickým CD4 T lymfocytům. iCD8α brání bakteriálním infekcím a podporují experimentální kolitidu [2].

TCR−iCD3+CD8αα− IELs

Tyto buňky jsou velice podobné iCD8α populaci a není jasné, zda se jedná o vývojově odlišnou populaci buněk nebo jsou to prekurzory pro iCD8α buňky [2].

Reference

  1. ↑ a b c SANDERS, D. S.; STEPHENSON, T. J.; DUBE, A. K. The occurrence of terminal ileal histological abnormalities in patients with coeliac disease. Digestive and Liver Disease. 2006-11-01, roč. 38, čís. 11, s. 815–819. Dostupné online [cit. 2019-01-26]. ISSN 1590-8658. DOI 10.1016/j.dld.2006.04.003. (English) 
  2. ↑ a b c d e f OLIVARES-VILLAGÓMEZ, Danyvid; VAN KAER, Luc. Intestinal Intraepithelial Lymphocytes: Sentinels of the Mucosal Barrier. Trends in Immunology. 2018-04, roč. 39, čís. 4, s. 264–275. Dostupné online [cit. 2021-06-30]. DOI 10.1016/j.it.2017.11.003. PMID 29221933. (anglicky) 
  3. ↑ a b SHERIDAN, Brian S.; LEFRANÇOIS, Leo. Intraepithelial Lymphocytes: To Serve and Protect. Current Gastroenterology Reports. 2010-12-01, roč. 12, čís. 6, s. 513–521. Dostupné online [cit. 2019-01-26]. ISSN 1534-312X. DOI 10.1007/s11894-010-0148-6. PMID 20890736. (anglicky) 
  4. ↑ a b c BANA JABRI; MAYASSI, Toufic. Human intraepithelial lymphocytes. Mucosal Immunology. 2018-09, roč. 11, čís. 5, s. 1281–1289. Dostupné online [cit. 2019-01-26]. ISSN 1935-3456. DOI 10.1038/s41385-018-0016-5. PMID 29674648. (anglicky) 
  5. ↑ LAMBOLEZ, Florence; MAYANS, Sofia; CHEROUTRE, Hilde. Lymphocytes: Intraepithelial. [s.l.]: American Cancer Society Dostupné online. ISBN 9780470015902. DOI 10.1002/9780470015902.a0001197.pub3. (anglicky) DOI: 10.1002/9780470015902.a0001197.pub3. 
  6. ↑ a b CHEROUTRE, Hilde; LAMBOLEZ, Florence. Doubting the TCR Coreceptor Function of CD8αα. Immunity. 2008-02, roč. 28, čís. 2, s. 149–159. Dostupné online [cit. 2021-06-30]. DOI 10.1016/j.immuni.2008.01.005. (anglicky) 
  7. ↑ a b OLIVARES-VILLAGÓMEZ, Danyvid; VAN KAER, Luc. TL and CD8αα: Enigmatic partners in mucosal immunity. Immunology Letters. 2010-11, roč. 134, čís. 1, s. 1–6. Dostupné online [cit. 2021-06-30]. DOI 10.1016/j.imlet.2010.09.004. PMID 20850477. (anglicky) 
  8. ↑ a b MCGHEE, Jerry R. Mucosa-Associated Lymphoid Tissue (MALT). Příprava vydání Peter J. Delves. Oxford: Elsevier Dostupné online. ISBN 9780122267659. DOI 10.1006/rwei.1999.0448. S. 1774–1780. DOI: 10.1006/rwei.1999.0448. 
  9. ↑ SIM, Gek-Kee. Intraepithelial Lymphocytes and the Immune System. Příprava vydání Frank J. Dixon. Svazek 58. [s.l.]: Academic Press Dostupné online. DOI 10.1016/s0065-2776(08)60622-7. S. 297–343. DOI: 10.1016/S0065-2776(08)60622-7. 
  10. ↑ CHEROUTRE, Hilde; LEFRANCOIS, Leo. Chapter 35 - Intraepithelial TCRαβ T Cells in Health and Disease. Příprava vydání Jiri Mestecky, Warren Strober, Michael W. Russell, Brian L. Kelsall, Hilde Cheroutre, Bart N. Lambrecht. Boston: Academic Press Dostupné online. ISBN 9780124158474. DOI 10.1016/b978-0-12-415847-4.00035-5. S. 733–748. DOI: 10.1016/B978-0-12-415847-4.00035-5. 
  11. ↑ a b MA, Haitao; QIU, Yuan; YANG, Hua. Intestinal intraepithelial lymphocytes: Maintainers of intestinal immune tolerance and regulators of intestinal immunity. Journal of Leukocyte Biology. 2021-02, roč. 109, čís. 2, s. 339–347. Dostupné online [cit. 2021-06-30]. ISSN 0741-5400. DOI 10.1002/JLB.3RU0220-111. PMID 32678936. (anglicky) 
  12. ↑ a b MCDONALD, Benjamin D.; JABRI, Bana; BENDELAC, Albert. Diverse developmental pathways of intestinal intraepithelial lymphocytes. Nature Reviews Immunology. 2018-08, roč. 18, čís. 8, s. 514–525. Dostupné online [cit. 2021-06-30]. ISSN 1474-1733. DOI 10.1038/s41577-018-0013-7. PMID 29717233. (anglicky) 
  13. ↑ HOYTEMA VAN KONIJNENBURG, David P.; REIS, Bernardo S.; PEDICORD, Virginia A. Intestinal Epithelial and Intraepithelial T Cell Crosstalk Mediates a Dynamic Response to Infection. Cell. 2017-11, roč. 171, čís. 4, s. 783–794.e13. Dostupné online [cit. 2021-06-30]. DOI 10.1016/j.cell.2017.08.046. PMID 28942917. (anglicky)