Killer-cell immunoglobulin-like receptor

Killer immunoglobulin-like receptory, zkráceně KIR, jsou transmembránové glykoproteiny vyskytující se na povrchu lidských NK buněk a v malém množství také T lymfocytů. Jsou kódovány geny umístěnými na chromozomu 19q13.4 v oblasti tzv. leukocytárního receptorového komplexu (LRC).[1]Tyto receptory interagují s MHC I. molekulami nacházejícími se na povrchu většiny typů tělních buněk a regulují tak cytotoxické funkce NK buněk. Skrze konkrétní alely MHC genů jsou KIR receptory schopny rozlišovat zdravé buňky např.  od nádorově transformovaných či virem infikovaných buněk. Většina KIR receptorů má inhibiční funkci, takže při rozpoznání vlastní MHC I. molekuly potlačují zabíječské aktivity NK buněk. Aktivační KIR receptory po setkání s příslušnou MHC I. molekulou aktivují cytotoxickou funkci NK buněk, která vede k zabití cílových buněk. [2]

KIR geny jsou vysoce polymorfní,[3] každý jedinec tedy nese unikátní sadu KIR receptorů a shoda v genotypu dvou nepříbuzných osob je velice vzácná.

KIR receptory hrají díky schopnosti rozpoznávat a interagovat s cizími a vlastními zdravými i pozměněnými buňkami důležitou roli v udržování rovnováhy mezi efektivní imunitní obranou a tolerancí vlastních buněk. Jsou také součástí ochrany proti virovým infekcím, autoimunitním a nádorovým onemocněním.[4]

Analogickým receptorem lidských KIR je u hlodavců a dalších druhů molekula Ly49, integrální transmembránový glykoprotein typu II.[5]

Struktura

KIR geny mají 9 exonů, které jsou kódují především receptorové proteinové domény (leader, D0, D1 a D2 a dlouhé a krátké cytosolické domény).[6] V současné době je známo 17 KIR genů – devět inhibičních genů (KIR2DL1/L2/L3/L4/L5A/L5B, KIR3DL1/L2/L3), šest aktivačních genů (KIR2DS1/S2/S3/S4/S5, KIR3DS1) a dva pseudogeny (KIR2DP1, KIR3DP1) rozdělených dle haplotypu do skupiny A (KIR A) a skupiny B (KIR B).[3] Alelický polymorfismus byl popsán u všech KIR genů kódujících aktivační receptory i inhibiční specifické receptory pro HLA tř. I a nejrozsáhlejší je u KIR3DL1, KIR3DL2 a KIR3DL3.[7] K prosinci 2020 bylo otypizováno 1110 alel všech KIR genů celkem na 1992  buňkách.[8]

NK buněčné KIR receptory se vážou přímo na molekuly MHC tř. I na povrchu cílových buněk. Lidské KIR receptory rozpoznávají především α1 a α2 domény na HLA-A, -B a -C, což jsou MHC tř. I na lidských buňkách. Pozice 44 v D1 doméně KIR receptorů a pozice 80 v HLA-C jsou důležité pro specificitu KIR-HLA interakce.[9]

Typy receptorů

Inhibiční KIR receptory

Inhibiční KIR receptory mají zásadní vliv na regulaci funkce NK buněk. Skrze inhibiční KIR jsou NK buňky edukovány interakcí s vlastními MHC tř. I molekulami. Pokud následně interagují s buňkami, které nemají odpovídající ligandy MHC tř. I, je spuštěna cytotoxická aktivita NK buněk.[10]

Inhibiční KIR receptory signalizují prostřednictvím svého imunoreceptorového inhibičního motivu na bázi tyrosinu (ITIM) ve své cytoplazmatické doméně. Když se inhibiční KIR receptory navážou na ligand, jejich ITIM jsou tyrosin fosforylované a jsou aktivovány proteinové tyrosin fosfatázy, včetně SHP-1.[11]

Aktivační KIR receptory

Aktivační KIR receptory z hlediska evoluce vznikly z homologních genů pro inhibiční KIR.[12] Alelický polymorfismus je také u aktivačních KIR mnohem rozsáhlejší.[13]

Aktivační KIR postrádají ITIM motivy a v transmembránové doméně obsahují pozitivně nabité zbytky lysinu nebo argininu. Ty umožňují interakci s DAP12 obsahující imunoreceptorový aktivační motiv na bázi tyrosinu (ITAM) zodpovědný za aktivační signalizaci.

Ligandy KIR receptorů

Ligandy aktivačních a inhibičních KIR receptorů jsou uvedeny v tabulce níže:

KIR receptorLigand
Aktivační KIR receptory2DS1HLA-C2
2DS2HLA-C1, HLA-A*11:01
2DS3neznámý
2DS4HLA-C*05:01, A*11:02, C*16:01
2DS5neznámý
3DS1neznámý
Inhibiční KIR receptory2DL1HLA-C2
2DL2 / 2DL3HLA-C1, HLA-C2, HLA-B*46:01, a HLA-B*73:01 (C1 epitop)
2DL4HLA-G
2DL5neznámý
3DL1HLA-A s Bw4 motivem, HLA-Bw4
3DL2HLA-A3/A11
3DL3neznámý

Upraveno dle [14]

Reference

  1. ↑ WENDE, Hagen; COLONNA, Marco; ZIEGLER, Andreas. Organization of the leukocyte receptor cluster (LRC) on human Chromosome 19q13.4. Mammalian Genome. 1999-02-01, roč. 10, čís. 2, s. 154–160. Dostupné online [cit. 2021-02-13]. ISSN 0938-8990. DOI 10.1007/s003359900961. 
  2. ↑ RAULET, David H.; VANCE, Russell E.; MCMAHON, Christopher W. R EGULATION OF THE N ATURAL K ILLER C ELL R ECEPTOR R EPERTOIRE. Annual Review of Immunology. 2001-04, roč. 19, čís. 1, s. 291–330. Dostupné online [cit. 2021-02-13]. ISSN 0732-0582. DOI 10.1146/annurev.immunol.19.1.291. (anglicky)  Archivováno 25. 5. 2021 na Wayback Machine.
  3. ↑ a b TROWSDALE, John. Genetic and Functional Relationships between MHC and NK Receptor Genes. Immunity. 2001-09, roč. 15, čís. 3, s. 363–374. Dostupné online [cit. 2021-02-13]. DOI 10.1016/S1074-7613(01)00197-2. (anglicky) 
  4. ↑ RAJALINGAM, Raja. Overview of the Killer Cell Immunoglobulin-Like Receptor System. Příprava vydání Frank T. Christiansen, Brian D. Tait. Svazek 882. Totowa, NJ: Humana Press Dostupné online. ISBN 978-1-61779-841-2, ISBN 978-1-61779-842-9. DOI 10.1007/978-1-61779-842-9_23. S. 391–414. DOI: 10.1007/978-1-61779-842-9_23. 
  5. ↑ YOKOYAMA, Wayne M.; KIM, Sungjin; FRENCH, Anthony R. The Dynamic Life of Natural Killer Cells. Annual Review of Immunology. 2004-04, roč. 22, čís. 1, s. 405–429. Dostupné online [cit. 2021-02-13]. ISSN 0732-0582. DOI 10.1146/annurev.immunol.22.012703.104711. (anglicky)  Archivováno 9. 3. 2021 na Wayback Machine.
  6. ↑ ANDRÉ, P.; BIASSONI, R.; COLONNA, M. New nomenclature for MHC receptors. Nature Immunology. 2001-08, roč. 2, čís. 8, s. 661–661. Dostupné online [cit. 2021-02-13]. ISSN 1529-2908. DOI 10.1038/90589. (anglicky) 
  7. ↑ KWON, Daeho; CHWAE, Yong-Joon; CHOI, In Hong. Diversity of the p70 Killer Cell Inhibitory Receptor (KIR3DL) Family Members in a Single Individual. Molecules and Cells. 2000-02, roč. 10, čís. 1, s. 54–60. Dostupné online [cit. 2021-02-13]. ISSN 1016-8478. DOI 10.1007/s10059-000-0054-0. (anglicky) 
  8. ↑ IPD - KIR Database Statistics | EBI. www.ebi.ac.uk [online]. [cit. 2021-02-13]. Dostupné v archivu pořízeném dne 2020-08-13. 
  9. ↑ BIASSONI, Roberto; MALNATI, Mauro S. Human Natural Killer Receptors, Co‐Receptors, and Their Ligands. Current Protocols in Immunology. 2018-04, roč. 121, čís. 1. Dostupné online [cit. 2021-02-13]. ISSN 1934-3671. DOI 10.1002/cpim.47. (anglicky) 
  10. ↑ SHAH, Nina. Activating KIR: iN Kase of KIR-ligand mismatch. Blood. 2015-05-14, roč. 125, čís. 20, s. 3045–3046. Dostupné online [cit. 2021-02-13]. ISSN 0006-4971. DOI 10.1182/blood-2015-03-634733. (anglicky) 
  11. ↑ PARHAM, Peter. Immunogenetics of killer cell immunoglobulin-like receptors. Molecular Immunology. 2005-02, roč. 42, čís. 4, s. 459–462. Dostupné online [cit. 2021-02-13]. DOI 10.1016/j.molimm.2004.07.027. (anglicky) 
  12. ↑ ABI-RACHED, Laurent; PARHAM, Peter. Natural selection drives recurrent formation of activating killer cell immunoglobulin-like receptor and Ly49 from inhibitory homologues. Journal of Experimental Medicine. 2005-04-18, roč. 201, čís. 8, s. 1319–1332. Dostupné online [cit. 2021-02-13]. ISSN 1540-9538. DOI 10.1084/jem.20042558. PMID 15837816. (anglicky) 
  13. ↑ HOU, LiHua; STEINER, Noriko K.; CHEN, Minghua. Limited allelic diversity of stimulatory two-domain killer cell immunoglobulin-like receptors. Human Immunology. 2008-03, roč. 69, čís. 3, s. 174–178. Dostupné online [cit. 2021-02-13]. DOI 10.1016/j.humimm.2008.01.009. (anglicky) 
  14. ↑ CARRILLO-BUSTAMANTE, Paola; KEŞMIR, Can; DE BOER, Rob J. The evolution of natural killer cell receptors. Immunogenetics. 2016-01, roč. 68, čís. 1, s. 3–18. Dostupné online [cit. 2021-02-13]. ISSN 0093-7711. DOI 10.1007/s00251-015-0869-7. PMID 26392015. (anglicky)