Kinázy rodiny Src

Kinázy rodiny Src (SFK) jsou nereceptorové tyrosin kinázy. Do této rodiny patří 9 členů: Fgr, Frk, Fyn, Hck, Lck, Lyn, Src a Yes. Jedná se o významné aktéry v buněčné signalizaci. Jejich nadměrná aktivita vede k nádorovému bujení.

Struktura

Všechny SFK jsou tvořeny čtyřmi strukturními doménami. N-konec je postranslačně modifikován připojením zbytků kyseliny myristové a palmitové. To kinázám umožňuje zakotvení do cytoplasmatické membrány. Na kotvu navazuje N-koncový fragment, který se mezi jednotlivými kinázami liší. Další částí je SH3 doména následována SH2 doménou, která je nestrukturním úsekem spojena s katalytickou (SH1) doménou, na niž navazuje C-konec.[1]

Regulace aktivity

Aktivita SFK je regulována tyrosinovou fosforylací. Důležité pro regulaci aktivity jsou 2 tyrosinové zbytky: tzv. aktivační tyrosin v aktivační smyčce katalytické domény a tzv. inhibiční tyrosin na C-konci. Fosforylací inhibičního tyrosinu kinázou Csk dochází k interakci tohoto tyrosinu s SH2 doménou a zaujmutí tzv. uzavřené konformace, která brání autofosforylaci aktivačního tyrosinu, a tím aktivaci SFK, a zároveň zabraňuje vazbě substrátu.[2] Je-li inhibiční tyrosin defosforylován fosfatázou CD45, zaujímá SFK tzv. otevřenou konformaci a může docházet k vazbě substrátu, autofosforylaci aktivačního tyrosinu, a tím úplné aktivaci SFK.[3]

Výskyt a funkce

Co se exprese SFK týká, můžeme je rozdělit do dvou skupin. Fyn, Src a Yes jsou exprimovány ve většině tkání, v některých se však vyskytují ve zvýšeném množství či ve tkáňově specifické izoformě. Ostatní SFK jsou exprimovány tkáňově specificky. Fgr, Hck, Lck a Lyn jsou exprimovány v hematopoetických buňkách, přičemž Lck a Lyn najdeme též v neuronech. Kináza Frk je specificky exprimována v buňkách odvozených od epitelu.[4] Kromě Frk jsou tedy všechny kinázy rodiny Src exprimovány v hematopoetických buňkách (některé dokonce specificky pouze v některých z nich) a jedná se o významné regulátory imunitní odpovědi.

Aktivované SFK se účastní signalizace přes receptory, které obsahují imunoreceptorové tyrosinové aktivační motivy (ITAM). SFK tyto ITAMy fosforylují.[5] Na fosforylované ITAMy se poté vážou další proteiny, např. Syk, Zap70 a adaptorové proteiny LAT, BLNK a další.[5]

V jednotlivých buněčných typech je exprimováno více zástupců SFK a ve funkci jednotlivých členů SFK je určitá redundace. Nicméně nezaměnitelnou funkci plní kináza Lyn, která je schopná fosforylovat též imunoreceptorové tyrosinové inhibiční motivy (ITIM) a podílet se tak i na negativní regulaci imunitní odpovědi.[5]

Reference

  1. ↑ BRAUN AND COOPER. Regulation, substrates and functions of src. Biochimica et biophysica acta [online]. ScienceDirect [cit. 2019-02-24]. Dostupné online. DOI 10.1016/0304-419x(96)00003-0. 
  2. ↑ OKADA, M.; NADA, S.; YAMANASHI, Y. CSK: a protein-tyrosine kinase involved in regulation of src family kinases. The Journal of Biological Chemistry. 1991-12-25, roč. 266, čís. 36, s. 24249–24252. PMID: 1722201. Dostupné online [cit. 2019-02-24]. ISSN 0021-9258. PMID 1722201. 
  3. ↑ THOMAS, Matthew L; BROWN, Eric J. Positive and negative regulation of Src-family membrane kinases by CD45. Immunology Today. 1999-9, roč. 20, čís. 9, s. 406–411. Dostupné online [cit. 2019-02-24]. DOI 10.1016/S0167-5699(99)01506-6. (anglicky) 
  4. ↑ THOMAS, Sheila M.; BRUGGE, Joan S. Cellular functions regulated by src family kinases. Annual Review of Cell and Developmental Biology. 1997-11-01, roč. 13, čís. 1, s. 513–609. Dostupné online [cit. 2019-02-24]. ISSN 1081-0706. DOI 10.1146/annurev.cellbio.13.1.513.  Archivováno 25. 2. 2019 na Wayback Machine.
  5. ↑ a b c LOWELL, C. Src-family kinases: rheostats of immune cell signaling. Molecular Immunology. 2004-7, roč. 41, čís. 6–7, s. 631–643. Dostupné online [cit. 2019-02-24]. DOI 10.1016/j.molimm.2004.04.010. (anglicky) 

Externí odkazy