Kolonie stimulující faktor

Obr.1: Některé cytokiny ovlivňující krvetvorbu.

Kolonie stimulující faktory (CSF - colony-stimulating factor) je skupina glykoproteinů, které působí jako hematopoetické (krvetvorné) růstové faktory, jednoduše řečeno ovlivňují krvetvorbu. Svou přítomností v kostní dřeni stimulují hematopoetickou kmenovou buňku (HSC), ze které vznikají krvinky a trombocyty, aby proliferovala a diferencovala (specializovala) se v určité typy především leukocytů (bílých krvinek). Druh krvinky, která se z HSC diferencuje, závisí na typu CSF a dalších přítomných faktorů (viz obrázek 1).

Vedle kolonie stimulujících faktorů působí na krvetvorbu také mj. erytropoetin (stimulace k produkci erytrocytů) nebo trombopoetin (produkce trombocytů).

Rodina CSF

Rodina kolonie stimulujících faktorů zahrnuje:

  • M-CSF – makrofág-kolonie stimulující faktor (také nazývaný CSF1)
  • GM-CSF – granulocyt-makrofág-kolonie stimulující faktor (také nazývaný CSF2 a sargramostim jako farmaceutický analog)
  • G-CSF – granulocyt-kolonie stimulující faktor (také nazývaný CSF3 a filgrastim jako farmaceutický analog)
  • IL-3 – Interleukin 3 (také nazývaný multi-CSF)

Funkce

Objevení

Kolonie stimulující faktory dostaly svůj název podle metody, díky které byly v 60. letech objeveny a účinku svého působení na hematopoetické kmenové buňky.[1]

Buňky z kostní dřeně (HSC) byly kultivovány v polotuhém médiu, které zabraňuje, aby se jednotlivé buňky volně hýbaly. Tudíž kolem každé buňky, která začne růst, se vytvoří kolonie jejích klonů. Pod buňky kostní dřeně byla přidána podpůrná vrstva buněk (tzv. feeder layer) např. z leukemických buněk, jater nebo plic, která musela vylučovat růstový faktor, který způsoboval, že se z HSC začaly tvořit kolonie makrofágů a/nebo granulocytů. Čím více podpůrných buněk se přidalo, tím více se tvořilo makrofágů a granulocytů, a bez podpůrných buněk nerostly. Tento růstový faktor byl nazvaný kolonie-stimulující faktor a později se zjistilo, že jsou to čtyři odlišné druhy. Např. faktor, který stimuloval HSC k tvorbě kolonií makrofágů byl nazvaný M-CSF.

Mechanismus účinku

V případě potřeby zvýšení počtu bílých krvinek v krvi a tkáních (např. při zánětu) jsou CSF produkovány různými typy buněk zahrnujících aktivované T lymfocyty a makrofágy, žírné buňky, endoteliální buňky, fibroblasty,[2][3] ale také osteoblasty (produkce M-CSF) při remodelaci kostí.[4]

Jednotlivé CSF se vážou na své membránové receptory na povrchu hematopoetických kmenových buněk a dalších krvetvorných progenitorových buněk. Tím aktivují vnitrobuněčnou signální kaskádu, která vede k tomu, že tyto buňky začnou proliferovat a diferencovat v určité typy krvinek.

Další funkce

Receptory pro CSF nejsou pouze na krvetvorných progenitorových buňkách v kostní dřeni. Najdeme je také na diferencovaných buňkách jako jsou monocyty, makrofágy, dendritické buňky, mikroglie, neutrofilní granulocyty nebo osteoklasty.[5][6] Tudíž nejenom že regulují vývoj především makrofágů a granulocytů, ale také ovlivňují jejich efektorové funkce jako je sekrece cytokinů.[7] Některé CSF mají také roli při vývoji placenty a embrya, neuronů a neurálních prekurzorových buněk nebo epiteliálních buněk ledvin a tlustého střeva.[5][8]

Klinické využití

V klinické praxi se využívají lidské rekombinantní CSF. To znamená, že jsou produkované jinými organismy např. E-coli nebo kvasinkami, do kterých byl vnesen gen pro tyto proteiny.

Rekombinantní G-CSF se používá v podobě filgrastimu, pegfilgrastimu nebo lenograstimu při transplantacích HSC (u dárce k mobilizaci buněk do krve a následnému odběru, u příjemce jako možná podpůrná léčba po transplantaci) nebo ke zvýšení množství neutrofilních granulocytů u chronických neutropenií (nízká hladina neutrofilů) či neutropenií po chemoterapii.[9] Ke stejným účelům se také používá rekombinantní GM-CSF jako sargramostim nebo molgramostim.[10]

Reference

  1. ↑ METCALF, Donald. The colony stimulating factors discovery, development, and clinical applications. Cancer. 1990, roč. 65, čís. 10, s. 2185–2195. Dostupné online [cit. 2019-02-16]. ISSN 1097-0142. DOI 10.1002/1097-0142(19900515)65:103.0.CO;2-4. (anglicky) 
  2. ↑ GASSON, J. C. Molecular physiology of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Blood. 1991-03-15, roč. 77, čís. 6, s. 1131–1145. PMID: 2001448. Dostupné v archivu pořízeném dne 2019-03-14. ISSN 0006-4971. PMID 2001448. (anglicky) 
  3. ↑ KOTHARI, S. S.; ABRAHAMSEN, M. S.; COLE, T. Expression of granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) and granulocyte/macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) mRNA upon stimulation with phorbol ester. Blood Cells, Molecules & Diseases. 1995, roč. 21, čís. 3, s. 192–200. PMID: 8673471. Dostupné online [cit. 2019-02-19]. ISSN 1079-9796. DOI 10.1006/bcmd.1995.0022. PMID 8673471. 
  4. ↑ Macrophage colony-stimulating factor stimulates survival and chemotactic behavior in isolated osteoclasts. The Journal of Experimental Medicine. 1993-11-01, roč. 178, čís. 5, s. 1733–1744. PMID: 8228819 PMCID: PMC2191238. Dostupné online [cit. 2019-02-19]. ISSN 0022-1007. PMID 8228819. 
  5. ↑ a b STANLEY, E. Richard; CHITU, Violeta. CSF-1 Receptor Signaling in Myeloid Cells. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2014-6, roč. 6, čís. 6. PMID: 24890514 PMCID: PMC4031967. Dostupné online [cit. 2019-02-19]. ISSN 1943-0264. DOI 10.1101/cshperspect.a021857. PMID 24890514. 
  6. ↑ RAPOPORT, A. P.; ABBOUD, C. N.; DIPERSIO, J. F. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF): receptor biology, signal transduction, and neutrophil activation. Blood Reviews. 1992-3, roč. 6, čís. 1, s. 43–57. PMID: 1375123. Dostupné online [cit. 2019-02-19]. ISSN 0268-960X. PMID 1375123. 
  7. ↑ RALPH, P.; WARREN, M. K. Macrophage growth factor CSF-1 stimulates human monocyte production of interferon, tumor necrosis factor, and colony stimulating activity.. The Journal of Immunology. 1986-10-01, roč. 137, čís. 7, s. 2281–2285. PMID: 2428865. Dostupné online [cit. 2019-02-19]. ISSN 0022-1767. PMID 2428865. (anglicky) 
  8. ↑ SCHÄBITZ, Wolf-Rüdiger; KUHN, Hans-Georg; BACH, Alfred. The hematopoietic factor G-CSF is a neuronal ligand that counteracts programmed cell death and drives neurogenesis. The Journal of Clinical Investigation. 2005-08-01, roč. 115, čís. 8, s. 2083–2098. PMID: 16007267. Dostupné online [cit. 2019-02-19]. ISSN 0021-9738. DOI 10.1172/JCI23559. PMID 16007267. (anglicky) 
  9. ↑ HÜBEL, K.; ENGERT, A. Clinical applications of granulocyte colony-stimulating factor: an update and summary. Annals of Hematology. 2003-4, roč. 82, čís. 4, s. 207–213. PMID: 12707722. Dostupné online [cit. 2019-02-19]. ISSN 0939-5555. DOI 10.1007/s00277-003-0628-y. PMID 12707722. 
  10. ↑ ARELLANO, Martha; LONIAL, Sagar. Clinical uses of GM-CSF, a critical appraisal and update. Biologics : Targets & Therapy. 2008-3, roč. 2, čís. 1, s. 13–27. PMID: 19707424 PMCID: PMC2727781. Dostupné online [cit. 2019-02-19]. ISSN 1177-5475. PMID 19707424. 

Média použitá na této stránce

Hematopoietic growth factors.png
Autor: User:Mikael Häggström and A. Rad, Licence: CC BY-SA 3.0
Hematopoiesis as it occurs in humans, with important hemopoietic growth factors affecting differentiation.

Legend:
SCF= Stem Cell Factor
Tpo= Thrombopoietin
IL= Interleukin
GM-CSF= Granulocyte Macrophage-colony stimulating factor
Epo= Erythropoietin
M-CSF= Macrophage-colony stimulating factor
G-CSF= Granulocyte-colony stimulating factor
SDF-1= Stromal cell-derived factor-1
FLT-3 ligand= FMS-like tyrosine kinase 3 ligand
TNF-a = Tumour necrosis factor-alpha
TGF-β = Transforming growth factor beta

References:

  • For the growth factors also mentioned in previous version Hematopoiesis (human) cytokines.jpg: Molecular cell biology. Lodish, Harvey F. 5. ed. : - New York : W. H. Freeman and Co., 2003, 973 s. b ill. ISBN: 0-7167-4366-3
  • The rest: Rod Flower; Humphrey P. Rang; Maureen M. Dale; Ritter, James M. (2007) Rang & Dale's pharmacology, Edinburgh: Churchill Livingstone ISBN: 0-443-06911-5.