Kombinovaná malonová a methylmalonová acidurie

Kombinovaná malonová a methylmalonová acidurie (anglicky: combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA), také kombinovaná malonová a methylmalonová acidémie, je dědičné metabolické onemocnění charakterizované zvýšenou hladinou kyseliny malonové a kyseliny methylmalonové.^[1] Hladina kyseliny methylmalonové však převyšuje hladinu kyseliny malonové.^[2] CMAMMA je nejen organická acidurie, ale také defekt mitochondriální syntézy mastných kyselin (mtFASII).^[3] Někteří vědci uvedli hypotézu, že CMAMMA by mohla být jednou z nejčastějších forem methylmalonové acidémie a možná i jednou z nejčastějších vrozených chyb metabolismu.^[4] Vzhledem k tomu, že se diagnostikuje zřídka, zůstává nejčastěji neodhalena.^[4][5]

Klinické fenotypy CMAMMA jsou velmi heterogenní a pohybují se od asymptomatických, mírných až po závažné příznaky.^[6][7] Patofyziologie, která je jejich základem, není dosud objasněna.^[3] V literatuře jsou uváděny následující příznaky:

• metabolická acidóza ^{[2] [7] [8]}
• kóma ^{[4] [3]}
• hypoglykémie ^{[4] [2] [3]}
• záchvaty ^{[4] [2] [7] [8]}
• gastrointestinální onemocnění ^{[7] [8]}
• vývojové zpoždění ^{[4] [7] [8]}
• zpoždění řeči ^{[1] [4] [6]}
• neprospívání ^[4]
• psychiatrické onemocnění ^[4]
• problémy s pamětí ^[4]
• kognitivní pokles ^[4]
• encefalopatie ^[6]
• kardiomyopatie ^{[2] [7] [8]}
• dysmorfické rysy ^{[7] [8]}

Pokud se první příznaky objeví v dětství, jedná se spíše o intermediární metabolické poruchy, zatímco u dospělých se obvykle jedná o neurologické příznaky.^[4][7]

CMAMMA je vrozená, autozomálně recesivní metabolická porucha, jejímž důsledkem je nedostatek mitochondriálního enzymu Acyl-CoA syntetázy, člena rodiny 3 (anglicky: acyl-CoA synthetase family member 3, ACSF3). Gen ACSF3 se nachází na lokusu q24.3 chromozomu 16, skládá se z 11 exonů a kóduje protein o 576 aminokyselinách.^[7][6] CMAMMA může být způsobena homozygotními nebo složenými heterozygotními variantami mutace v genu ACSF3.^[6] Na základě frekvence minoritních alel (MAF) lze předpokládat prevalenci CMAMMA ~ 1 : 30 000.^[4]

ACSF3 kóduje acyl-CoA syntetázu, která je lokalizována v mitochondriích a má vysokou specifitu pro kyselinu malonovou a methylmalonovou.^[9] Jako malonyl-CoA syntetáza je zodpovědná za přeměnu kyseliny malonové na malonyl-CoA a jako methylmalonyl-CoA syntetáza za přeměnu kyseliny methylmalonové na methylmalonyl-CoA.^[10]

ACSF3 ve své funkci malonyl-CoA syntetázy katalyzuje přeměnu kyseliny malonové na malonyl-CoA, což je první krok mitochondriální dráhy syntézy mastných kyselin (mtFASII).^[9][3] MtFASII - nezaměňovat se známější syntézou mastných kyselin (FASI) v cytoplazmě - hraje důležitou roli v regulaci energetického metabolismu a v signálních procesech zprostředkovaných lipidy.^[11][3]

Nedostatek ACSF3 u CMAMMA vede k akumulaci kyseliny malonové a k nedostatku malonyl-CoA v mitochondriích.^[12] Zatímco kyselina malonová kompetitivně inhibuje komplex II a má cytotoxický účinek, nedostatek substrátu malonyl-CoA zase vede ke snížené malonylaci mitochondriálních proteinů, což ovlivňuje aktivitu metabolických enzymů a mění buněčný metabolismus.^[12] Potřeba malonyl-CoA však může být stále částečně uspokojována prostřednictvím enzymu mtACC1, mitochondriální izoformy acetyl-CoA karboxylázy 1 (ACC1), což vysvětluje široký klinický fenotyp CMAMMA.^[13] Nedostatek meziproduktů může pokračovat až k hlavnímu produktu mtFASII, oktanoyl-ACP, který je potřebný jako výchozí substrát pro biosyntézu kyseliny lipoové, pro sestavení komplexů oxidativní fosforylace a jako endogenní substrát pro β-oxidaci.^[3] Důležité mitochondriální multienzymové komplexy, jako jsou komplexy z energetického metabolismu, pyruvátdehydrogenázový komplex (PDHC), α-ketoglutarátdehydrogenázový komplex (α-KGDHC) a z metabolismu aminokyselin, komplex dehydrogenázy alfa-ketokyselin s rozvětveným řetězcem (BCKDHC), oxoadipát dehydrogenázový komplex (OADHC) a glycinový štěpný systém (GCS), jsou pro svou funkčnost závislé na kyselině lipoové jako kovalentním kofaktoru.^[14][15] V důsledku toho vede snížená lipoylace pyruvátdehydrogenázového komplexu a α-ketoglutarátdehydrogenázového komplexu ke snížení glykolytického toku, měřeného v glykolýze a glykolytické kapacitě.^[3] Aby se pravděpodobně kompenzovala energetická potřeba buňky, bylo možné zjistit zvýšenou regulaci β-oxidace mastných kyselin a sníženou koncentraci aminokyselin, které se anapleroticky zapojují do citrátového cyklu, jako jsou aspartát, glutamin, isoleucin, treonin a leucin.^[3] Souhrnně lze říci, že snížená mitochondriální respirace a glykolytický tok mají za následek zhoršenou flexibilitu mitochondrií s velkou závislostí na β-oxidaci mastných kyselin a zvýšenou spotřebu anaplerotických aminokyselin.^[3][13]

Nicméně navzdory vysoké energetické náročnosti nejsou nervové buňky schopny účinně využívat mastné kyseliny k produkci energie, s výjimkou gliových buněk a specializovaných neuronů v hypotalamu.^[13] Přesto existuje úzká metabolická interakce mezi gliovými buňkami v podobě astrocytů a neuronů, která udržuje funkčnost buněk.^[13] spekuluje se proto, že CMAMMA vede také k upregulaci β-oxidace v mozkových buňkách, což má za následek zvýšené riziko hypoxie a oxidačního stresu, což může dlouhodobě přispívat k neurologickým příznakům.^[13]

Kromě toho dochází také k rozsáhlým změnám v buněčných komplexních lipidech, jako jsou zvýšené hladiny bioaktivních lipidů, jako jsou sfingomyeliny a kardiolipiny, a také triacylglyceridů, které jsou navíc doprovázeny změněnou délkou řetězců mastných kyselin a přítomností lichých řetězců.^[3] Naproti tomu fosfatidylcholiny, fosfatidylglyceroly a ceramidy jsou sníženy, přičemž u posledně jmenovaných je to úměrné nárůstu sfingomyelinů.^[3] Kromě toho dochází k výrazně nižší inkorporaci malonátu do lipidů, což naznačuje, že ACSF3 je nutný pro metabolismus malonátu.^[12]

ACSF3 ve své funkci syntetázy methylmalonyl-CoA katalyzuje přeměnu kyseliny methylmalonové na methylmalonyl-CoA, aby mohla být odbourána prostřednictvím citrátového cyklu.

Deficit ACSF3 u CMAMMA proto vede ke snížené degradaci a následně ke zvýšené akumulaci kyseliny methylmalonové v tělesných tekutinách a tkáních, což je také známo jako methylmalonová acidurie. Methylmalonyl-CoA se tvoří z esenciálních aminokyselin valinu, treoninu, metioninu a isoleucinu, z lichých mastných kyselin, z kyseliny propionové a z postranního řetězce cholesterolu a může být přeměněn na kyselinu methylmalonovou pomocí D-methylmalonyl-CoA hydrolázy ještě předtím, než se přes sukcinyl-CoA dostane do citrátového cyklu.

Bakteriální fermentace ve střevech je kvantitativně významným zdrojem kyseliny propionové, která je prekurzorem kyseliny methylmalonové.^[16][17] Vedle toho je kyselina propionová přijímána také stravou, protože je přirozeně přítomna v některých potravinách nebo je přidávána potravinářským průmyslem jako konzervant, zejména v pečivu^[18] a mléčných výrobcích.^[19] Kromě toho vzniká kyselina methylmalonová při katabolismu thyminu.^[16][17]

Intracelulární esterázy jsou však také schopny štěpit methylovou skupinu (-CH₃) kyseliny methylmalonové a vytvářet mateřskou molekulu kyseliny malonové.^[20]

In vitro se podařilo prokázat souvislost mezi volnou kyselinou methylmalonovou a kyselinou malonovou a neurotoxicitou.^[21][20]

Vzhledem k širokému spektru klinických příznaků a do značné míry proklouznutí novorozeneckými screeningovými programy se má za to, že CMAMMA je nedostatečně rozpoznaným onemocněním.^[1][2]

Vzhledem k tomu, že CMAMMA způsobená ACSF3 nevede k hromadění methylmalonyl-CoA, malonyl-CoA nebo propionyl-CoA, ani nejsou patrné abnormality v acylkarnitinovém profilu, není CMAMMA detekována standardními programy novorozeneckého screeningu na bázi krve.^[7][4][2]

Zvláštním případem je provincie Quebec, která kromě krevního testu provádí také screening moči 21. den po porodu v rámci Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program, ačkoli je pravděpodobné, že ne u všech pacientů s CMAMMA se tento screening podaří odhalit.^[22][7]

Výpočtem poměru kyseliny malonové a methylmalonové v plazmě lze CMAMMA jasně odlišit od klasické methylmalonové acidémie. To platí jak pro respondéry, tak pro non-respondéry na vitamin B12 při methylmalonové acidémii. Použití hodnot kyseliny malonové a methylmalonové z moči není pro výpočet tohoto poměru vhodné.^[1]

U CMAMMA způsobené ACSF3 převyšuje hladina kyseliny methylamonové hladinu kyseliny malonové. Naopak u CMAMMA způsobené nedostatkem dekarboxylázy malonyl-CoA je tomu naopak.^[8][2]

Konečná diagnóza je potvrzena molekulárně genetickým vyšetřením, pokud jsou v genu ACSF3 nalezeny bialelické patogenní varianty. Existují specifické multigenové panely pro methylmalonové acidémie, ale konkrétní testované geny se mohou v jednotlivých laboratořích lišit a klinik je může přizpůsobit individuálnímu fenotypu.^[23][24]

Rozšířený screening nosičství (ECS) v průběhu léčby neplodnosti může rovněž identifikovat nosiče mutací v genu ACSF3.^[25]

V roce 1984 byla ve vědecké studii poprvé popsána CMAMMA způsobená nedostatkem malonyl-CoA dekarboxylázy.^[26][8] Další studie této formy CMAMMA následovaly až do roku 1994, kdy byla objevena další forma CMAMMA s normální aktivitou malonyl-CoA dekarboxylázy.^[27][8] V roce 2011 genetický výzkum pomocí exomového sekvenování identifikoval gen ACSF3 jako příčinu CMAMMA s normální malonyl-CoA dekarboxylázou.^[4][7] Díky studii publikované v roce 2016 představil výpočet poměru kyseliny malonové a methylmalonové v plazmě novou možnost rychlé metabolické diagnostiky CMAMMA.^[1]

Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program činí provincii Quebec zajímavou pro výzkum CMAMMA, protože představuje jedinou kohortu pacientů na světě bez výběrového zkreslení.^[2] V letech 1975-2010 bylo takto vyšetřeno odhadem 2 695 000 novorozenců, u nichž byla zjištěna 3 CMAMMA.^[7] Na základě tohoto nižšího záchytu oproti předpokládanému záchytu podle heterozygotních frekvencí je však pravděpodobné, že ne všichni novorozenci s tímto biochemickým fenotypem byli screeningovým programem odhaleni.^[7] Studie z roku 2019 pak identifikovala až 25 pacientů s CMAMMA v provincii Quebec.^[2] Všichni až na jednoho se dostali do klinické pozornosti díky Provinčnímu programu screeningu novorozenecké moči, 20 z nich přímo a 4 po diagnóze staršího sourozence.^[2]

Následující onemocnění rovněž vykazují biochemicky zvýšené hladiny kyseliny malonové a methylmalonové:

• malonová acidurie^[23]
• autozomálně recesivní porucha intelektuálního vývoje 69^[23]

V odborné literatuře se ustálil termín kombinovaná acidurie malonová a methylmalonová s příponou -urie (z řeckého ouron, moč) na rozdíl od jiného termínu kombinovaná acidémie malonová a methylmalonová s příponou -émie (z řeckého aima, krev). V souvislosti s CMAMMA však není jasné rozlišení, protože kyselina malonová a methylmalonová jsou zvýšené jak v krvi, tak v moči.

U malonové acidurie je zvýšená i kyselina malonová a methylmalonová, proto se dříve nazývala kombinovaná malonová a methylmalonová acidurie. Ačkoli byl deficit ACSF3 objeven až později, v lékařských databázích se pro deficit ACSF3 ustálil termín kombinovaná malonová a methylmalonová acidurie.^[28][29]

• Kombinovaná malonová a methylmalonová acidémie v Orphanet
• Combined malonic and methylmalonic aciduria v OMIM
• Combined malonic and methylmalonic aciduria v PatientsLikeMe

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Combined malonic and methylmalonic aciduria na anglické Wikipedii.