LFA-1

LFA-1 (z anglického lymphocyte function-associated antigen 1) je membránový receptor nacházející se na povrchu bílých krvinek. Řadí se do rodiny adhezivních receptorů, tzv. integrinů.[1]

Funkce

LFA-1 zprostředkovává přichycení leukocytů proudících krevním řečištěm na cévní stěnu a jejich následný průnik do tkání.[2] LFA-1 hraje důležitou roli pro T-lymfocyty, ovlivňuje jejich aktivaci, migraci, proliferaci a efektorové funkce jakožto i vývoj paměťových T-lymfocytů. Podílí se na formování mezibuněčných kontaktů T-lymfocytu s jiným T-lymfocytem i antigen-prezentující buňky s T-lymfocytem (imunologická synapse).[3]

Struktura

Konformační stavy LFA-1. V nízkoafinitní stavu je LFA-1 kompaktně sbalená, ohnutá. Ve stavu střední afinity se α podjednotka napřímí. Ve vysokoafinitním stavu je LFA-1 plně rozbalen a místo pro vazbu ligandu je plně odhaleno.
Domény a podjednotky receptoru LFA-1. I doména obsahuje MIDAS místo, které váže ICAM-1 ligand.

LFA-1 je heterodimer skládající se z α-podjednotky (CD11a) a β-podjednotky (CD18), které jsou nekovalentně spojeny.[2] Tyto podjednotky tvoří receptor sestávající z dlouhé extracelulární domény, transmembránové domény a krátkého cytoplasmatického řetězce. Podjednotka α se skládá z calf-1 a calf-2 domén, které mají Ca2+ vazebnou smyčku zodpovědnou za ohnutí této podjednotky. Podjednotka β se skládá z I-like domény, hybridní domény, PSI (plexin/semaforin/integrin) domény a čtyř I-EGF (integrin epidermal growth factor-like) domén. Většina integrinů, včetně LFA-1, exprimuje αI doménu, která je klíčová pro vazbu ligandů. Doména I α-podjednotky obsahuje MIDAS (z anglického metal ion-dependent adhesion site) místo, kam se váže ligand ICAM-1 prostřednictvím svých glutamátových reziduí v doméně 1.[4]

LFA-1 se vyznačuje nejméně třemi konformačními stavy, které jsou charakterizovány pozicí extracelulárních domén a cytoplasmatického řetězce. [4] V neaktivním stavu je molekula LFA-1 v ohnuté konformaci a má nízkou afinitu pro ICAM. Tato ohnutá konformace ukrývá MIDAS místo.[5] Navázání ligandu do MIDAS místa způsobí posun α7 helixu a změnu pozice hybridní domény. To dále vyústí v oddálení extracelulárních domén α-podjednotky a β-podjednotky. [4] Změna konformace LFA-1 vede k až 10 000 násobnému zvýšení afinity pro ligand. [6]

Signalizace

LFA-1 zahájí interakci se svými ligandy až po stimulaci pomocí vnějších signálů např. cytokinů, chemokinů či specifických antigenů, tedy skrze tzv. signalizaci zevnitř ven (inside-out). Následuje spuštění signální kaskády, ve které malá GTPasa Rap1 ve svém aktivním stavu interaguje s efektorovými proteiny. To způsobí navázání proteinu talin na β2 cytoplasmatický řetězec LFA-1, což vyústí v přeskupení LFA-1 do rozvinuté konformace. V této konformaci je LFA-1 aktivován a může vázat svůj ligand ICAM-1.[7]

Deficit adheze leukocytů (LAD)

Deficit adheze leukocytů (LAD, z anglického leukocyte adhesion deficiency) je imunodeficience způsobená absencí důležitých adhezivních proteinů, včetně LFA-1.[8] LAD je způsoben genetickým defektem v autozomálně recesivních genech.[8] Nedostatek adhezivních molekul způsobuje neúčinnou migraci i fagocytózu leukocytů.[9] LAD1, podtyp LAD, je způsoben nedostatkem integrinů, které obsahují β-podjednotku, tedy i LFA-1.[9] LAD1 je charakterizován vracející se bakteriální infekcí, opožděným (>30 dnů) oddělením pupeční šňůry, nedostatečným hojením ran a tvorbou hnisu.[10] LAD1 je způsobena nízkou expresí α-podjednotky a β-podjednotky. Podjednotka α se nachází na chromozomu 16 a podjednotka β se nachází na chromozomu 21.[8]

Role LFA-1 v nádorových onemocněních

Jelikož se LFA-1 nachází exkluzivně na povrchu leukocytů, je možné zacílit léčbu leukémie pomocí specifických anti-LFA-1 látek. Nicméně hrozí poškození zdravých leukocytů a tudíž i narušení fungování imunitního systému. LFA-1 je potentní molekulou při léčbě chronické lymfocytární leukemie. Pro migraci leukemických buněk jsou klíčové VLA-4 a LFA-1. V buňkách chronické lymfocytární leukemie byly nalezeny defekty LFA-1. Léčiva obnovující funkce LFA-1 zlepšila formování imunologické synapse mezi T a B lymfocyty.[11]

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Lymphocyte function-associated antigen 1 na anglické Wikipedii.

  1. ↑ Medical Definition of LFA-1. www.merriam-webster.com [online]. [cit. 2022-04-29]. Dostupné online. (anglicky) 
  2. ↑ a b Adhesion molecules : function and inhibition. [s.l.]: Basel ; Boston : Birkhäuser 338 s. Dostupné online. ISBN 978-3-7643-7974-2. 
  3. ↑ GÉRARD, Audrey; COPE, Andrew P.; KEMPER, Claudia. LFA-1 in T cell priming, differentiation, and effector functions. Trends in Immunology. 2021-08, roč. 42, čís. 8, s. 706–722. PMID: 34266767. Dostupné online [cit. 2022-04-29]. ISSN 1471-4981. DOI 10.1016/j.it.2021.06.004. PMID 34266767. 
  4. ↑ a b c WALLING, Brandon L.; KIM, Minsoo. LFA-1 in T Cell Migration and Differentiation. Frontiers in Immunology. 2018, roč. 9, s. 952. PMID: 29774029 PMCID: PMC5943560. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2018.00952. PMID 29774029. 
  5. ↑ DÖMLING, Alexander. Protein-protein interactions in drug discovery. Weinheim: Wiley-VCH Dostupné online. ISBN 978-3-527-64823-8, ISBN 978-3-527-64820-7. OCLC 828743731 (English) OCLC: 828743731. 
  6. ↑ SHIMAOKA, Motomu; TAKAGI, Junichi; SPRINGER, Timothy A. Conformational regulation of integrin structure and function. Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure. 2002, roč. 31, s. 485–516. PMID: 11988479. Dostupné online [cit. 2022-04-29]. ISSN 1056-8700. DOI 10.1146/annurev.biophys.31.101101.140922. PMID 11988479. 
  7. ↑ VERMA, Navin Kumar; KELLEHER, Dermot. Not Just an Adhesion Molecule: LFA-1 Contact Tunes the T Lymphocyte Program. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 2017-08-15, roč. 199, čís. 4, s. 1213–1221. PMID: 28784685. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. ISSN 1550-6606. DOI 10.4049/jimmunol.1700495. PMID 28784685. 
  8. ↑ a b c AKBARI, H.; ZADEH, M. M. Leukocyte adhesion deficiency. Indian Journal of Pediatrics. 2001-01, roč. 68, čís. 1, s. 77–79. PMID: 11237241. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. ISSN 0019-5456. DOI 10.1007/BF02728867. PMID 11237241. 
  9. ↑ a b CAMMACK, Richard. Oxford dictionary of biochemistry and molecular biology. Oxford; New York: Oxford University Press Dostupné online. ISBN 978-1-61344-113-8, ISBN 978-0-19-172764-1. OCLC 743217704 (English) OCLC: 743217704. 
  10. ↑ ANDERSON, D. C.; SPRINGER, T. A. Leukocyte adhesion deficiency: an inherited defect in the Mac-1, LFA-1, and p150,95 glycoproteins. Annual Review of Medicine. 1987, roč. 38, s. 175–194. PMID: 3555290. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. ISSN 0066-4219. DOI 10.1146/annurev.me.38.020187.001135. PMID 3555290. 
  11. ↑ REINA, Manuel; ESPEL, Enric. Role of LFA-1 and ICAM-1 in Cancer. Cancers. 2017-11, roč. 9, čís. 11, s. 153. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. DOI 10.3390/cancers9110153. PMID 29099772. (anglicky) 

Média použitá na této stránce

LFA-1 high affinity state.jpg
Autor: Brandon L. Walling and Minsoo Kim, Licence: CC BY 4.0
The partial figure was adopted from https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00952/full under a Creative Commons CC-BY licence.
LFA-1 conformational states.jpg
Autor: Brandon L. Walling and Minsoo Kim, Licence: CC BY 4.0
The partial figure was adopted from https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00952/full under a Creative Commons CC-BY licence.