Lck

Lck (neboli lymphocyte-specific tyrosine kinase, dříve známá jako p56lck) je protein-tyrosin kináza ze skupiny SRC kináz, která hraje významnou roli v aktivaci T lymfocytů. LCK se nachází v cytoplazmě lymfocytů, kde asociuje s cytoplazmatickými konci ko-receptorů CD4 a CD8. Po navázání antigenu na T buněčný receptor (TCR), LCK fosforyluje cytoplasmatické konce TCR a následně i molekulu Zap-70 kinázy. Takto LCK spouští signální kaskádu vedoucí k aktivaci T buněčné odpovědi. Proto je množství a aktivita LCK v buňce zásadním kritériem pro vnímavost T buňky k antigenu.

Struktura

LCK je cytoplazmatická kináza o velikosti 56 kDa. LCK na svém N-terminálním úseku má post-translačně připojeny zbytky kyselin myristové a palmitové, což umožňuje její zakotvení do membrány. Na N-terminální úsek dále navazuje motiv umožňující připojení k CD4 a CD8 ko-receptorům. Další části kinázy jsou regulační domény SH3 a SH2. Blíže C konci se nachází SH1 doména, hlavní enzymově aktivní katalytická doména. Na SH1 doméně se také nachází tyrosinový zbytek, jehož fosforylace vede k aktivaci LCK. Na C-konci LCK je krátká regulační oblast, jejíž fosforylace vede k inhibici aktivity LCK kinázy.

Signalizace

LCK je konstitutivně asociována s cytoplazmatickými doménami koreceptorů CD4 a CD8. Po rozpoznání komplexu MHC:antigenu TCR receptorem, TCR hledá koreceptor s navazanou katalyticky aktivní LCK.[1] Po přiblížení TCR ke koreceptoru s LCK, LCK fosforyluje tyrosinové zbytky v rámci ITAM motivů (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) na CD3 a ζ řetězcích TCR komplexu.[2][3] Na takto fosforylované ITAM motivy se váže molekula ZAP-70, která je zde aktivována pomocí LCK kinázy[4]. Aktivovaná ZAP-70 fosforyluje další adaptorové proteiny, čímž dochází ke spuštění přenosu aktivačního signálu.

Regulace

Jelikož LCK nastartovává TCR signalizaci vedoucí k aktivaci T lymfocytu, její aktivita musí být regulována, aby nedocházelo k abnormální aktivaci buněk. LCK je udržovaná v inaktivním stavu CSK kinázou. CSK kináza fosforyluje tyrosinový zbytek v C terminální části LCK, čímž dochází k vazbě vlastní SH2 domény LCK kinázy do jejího aktivního místa a inhibici jeií aktivity.[5] Při absenci CSK dochází k abnormální TCR signalizaci v důsledku hyperaktivní činnosti LCK[3].

Opačnou roli v regulaci LCK má CD45. CD45 defosforyluje tyrosinový zbytek SH2 domény, tím dochází k uvolnění enzymově aktivního místa a aktivování LCK kinázy.[6] Ztráta CD45 vede k snížení množství aktivní LCK kinázy a tím ke snížení TCR signalizace.

Reference

  1. ↑ STEPANEK, Ondrej; PRABHAKAR, Arvind S.; OSSWALD, Celine. Coreceptor Scanning by the T Cell Receptor Provides a Mechanism for T Cell Tolerance. Cell. 2014-10, roč. 159, čís. 2, s. 333–345. Dostupné online [cit. 2018-06-14]. ISSN 0092-8674. DOI:10.1016/j.cell.2014.08.042. PMID 25284152. 
  2. ↑ STRAUS, D. Genetic evidence for the involvement of the lck tyrosine kinase in signal transduction through the T cell antigen receptor. Cell. 1992-08-21, roč. 70, čís. 4, s. 585–593. Dostupné online [cit. 2018-06-14]. ISSN 0092-8674. DOI:10.1016/0092-8674(92)90428-f. 
  3. ↑ a b SMITH-GARVIN, Jennifer E.; KORETZKY, Gary A.; JORDAN, Martha S. T Cell Activation. Annual Review of Immunology. 2009-04, roč. 27, čís. 1, s. 591–619. Dostupné online [cit. 2018-06-14]. ISSN 0732-0582. DOI:10.1146/annurev.immunol.021908.132706. PMID 19132916. (anglicky) 
  4. ↑ VAN OERS, Nicolai S.C.; KILLEEN, Nigel; WELSS, Arthur. ZAP-70 is constitutively associated with tyrosine-phosphorylated TCR ζ in murine thymocytes and lymph node T cells. Immunity. 1994-11, roč. 1, čís. 8, s. 675–685. Dostupné online [cit. 2018-06-14]. ISSN 1074-7613. DOI:10.1016/1074-7613(94)90038-8. 
  5. ↑ BERGMAN, M.; MUSTELIN, T.; OETKEN, C. The human p50csk tyrosine kinase phosphorylates p56lck at Tyr-505 and down regulates its catalytic activity. The EMBO journal. 1992-8, roč. 11, čís. 8, s. 2919–2924. PMID: 1639064 PMCID: PMC556773. Dostupné online [cit. 2018-06-14]. ISSN 0261-4189. PMID 1639064. 
  6. ↑ MUSTELIN, T.; COGGESHALL, K. M.; ALTMAN, A. Rapid activation of the T-cell tyrosine protein kinase pp56lck by the CD45 phosphotyrosine phosphatase. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1989-8, roč. 86, čís. 16, s. 6302–6306. PMID: 2548204 PMCID: PMC297826. Dostupné online [cit. 2018-06-14]. ISSN 0027-8424. PMID 2548204. 

Externí odkazy