MTORC2

mTORC2 (mTOR complex 2) je proteinový komplex tvořený serin/threoninovou kinázou mTOR. Je necitlivý vůči účinkům rapamycinu a reguluje buněčnou proliferaci, migraci a remodelaci cytoskeletu.[1] Samotný komplex se skládá ze sedmi proteinových podjednotek. Katalytickou mTOR podjednotku, DEPTOR (DEP domain containing mTOR-interacting protein), mLST8 (mammalian lethal with sec-13 protein 8, někdy také známou pod názvem GβL) a komplex TTI1/TEL2 lze nalézt jak u mTORC2, tak u mTORC1. RICTOR (Rapamycin-insensitive companion of mTOR), mSIN1 (mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1) a Protor 1/2 (protein observed with rictor 1 and 2) jsou pak pouze součástí mTORC2.[2][3] Vazba substrátu na mTORC2 je zprostředkována přes Rictor.[4]

Funkce

Přestože je o mTORC2 známo méně než o mTORC1, bylo zjištěno, že komplex reaguje v odpověď na růstové faktory a má tzv. pro-survival účinek, což znamená že je schopen modulovat buněčný metabolismus aktivací kinázy Akt.[5] Aktivace mTORC2 růstovými faktory probíhá prostřednictvím asociace mTORC2 a ribosomu PI3K dependetním způsobem.[6] Komplex je také důležitý regulátor v procesu organizace aktinového cytoskeletu stimulací F-aktinových vláken, paxillinnu, RhoA, Rac1, Cdc42 a protein kinázy C α (PKCα).[7]

mTORC2 reguluje buněčnou proliferaci a metabolismus. Toto se částečně děje skrze regulaci IGF-IR(Insulin-like growth factor 1 receptor), InsR, Akt/PKB a SGK (serum- and glucocorticoid- induced protein kinase). mTORC2 fosforyluje serin/threoninovou protein kinázu Akt/PKB na serinových zbytcích S473 a S450 a fosforylace těchto serinů stimuluje Akt fosforylaci na threoninovém zbytku T308 pomocí PDK1. Toto vede k plné aktivaci Akt.[8][9] Oba tyto procesy jsou inhibovány curcuminem, který zamezuje fosforylaci serinu.[10] Aktivita mTORC2 také zřejmě hraje roli v regulaci autofagie[11](makroautofagie[12] a autofágie zprostředkovaná chaperony).[13] Dále má mTORC2 tyrosin kinázovou aktivitu a fosforyluje IGF-IR a insulinový receptor na tyrosinových zbytcích, konkrétně na Y1131/1136 and Y1146/1151, což vede k aktivaci IGF-IR a InsR.[14]

Kde přesně se mTORC2 v buňkách nachází nebylo dosud dostatečně objasněno. Některé poznatky vycházející z jeho aktivity naznačují umístění na buněčných endomembránách, například na mitochondriální.[6] Další možností je, že by se komplex mohl dodatečně nacházet na plazmatické membráně, ovšem toto může být z důvodu jeho asociace s Akt.[15] Není jasné, zda tyto membrány vykazují mTORC2 aktivitu na buněčné úrovni, nebo jestli jen napomáhají fosforylaci substrátů mTORC2.[16]

Regulace a signalizace

mTORC2 aktivita podléhá regulaci insulinem, růstovými faktory, sérem a hladinami živin.[17] Komplex byl původně identifikován jako necitlivý k inhibici rapamycinem, protože při bezprostředním vystavení rapamycinu nedochází k ovlivnění jeho aktivity nebo fosforylace Akt.[8] Další studie ale ukázaly, že v případě některých buněčných linií dochází při dlouhotrvajícím vystavení rapamycinu inhibici volného mTOR, a tím pádem i tvorbě nových mTORC2, ovšem k ovlivnění již existujících mTORC2 nedochází.[18] In vivo může dojít k inhibici mTORC2 při dlouhodobém léčebném podávání rapamycinu, a to jak u rakovinných, tak u buněk běžných tkání, jako například v ledvinách nebo v tukové tkáni.[19][20] Také může docházet k inhibici pomocí mTOR inhibitoru Torin1.[12][21]

Podobně jako ostatní proteiny, které jsou regulovány prostřednictvím PI3K, má mTORC2 podjednotku mSin1. Ta obsahuje fosfatidylinositol vaznou PH doménu (phosphoinositide-binding PH domain), která je nezbytná pro insulin-dependetní regulaci aktivity mTORC2 a v případě absence insulinu inhibuje katalytickou aktivitu mTORC2. Tato autoinhibice je ukončena vaznou fosfatidylinositolu tvořeného PI3K na plazmatickou membránu. mSin1 podjednotka může být také fosforylována pomocí Akt, což naznačuje existenci pozitivní zpětné vazby, kde částečná aktivace Akt stimuluje aktivaci mTORC2. Komplex poté fosforyluje a plně aktivuje Akt.[1][22][23]

Zajímavé je, že mTORC2 signalizace je také regulována komplexem mTORC1 kvůli existenci negativní zpětné vazby mezi mTORC1 a insulin/PI3K signalizací. Grb10 (Growth factor receptor-bound protein 10) je fosforylován, a tím i aktivován právě prostřednictvím mTOR1.[24]

mTORC2 řídí buněčnou proliferaci především přes fosforylaci několika členů AGC (PKA/PKG/PKC) rodiny protein kináz. Komplex reguluje aktinový cytoskeleton prostřednictvím PKC α,[25] ale je schopen fosforylovat i jiné členy PKC rodiny, které mají rozmanité regulační funkce v buněčné migraci a remodelaci cytoskeletu.[26][27] mTORC2 hraje zásadní roli ve fosforylaci, a tím pádem i v aktivaci Akt, což je důležitá složka v signalizaci aktivované PI3K[28], a komplex se také podílí na fosforylaci SGK1 a PKC.[29]

Role v onemocnění

Jelikož hraje mTORC2 důležitou roli v regulaci metabolismu, je možné ho dát do souvislosti s mnoha patologiemi vyskytujícími se u člověka. Chyby v regulaci mTOR signalizace, a to včetně mTORC2, mají vliv na přenos insulinového signálu a tím mohou narušit jeho biologické funkce. To vede k metabolickým poruchám jako je například diabetes mellitus 2. typu.[30] U mnoha typů rakoviny způsobují mutace hyperaktivaci mTORC2 a také lze často nalézt aberantní amplifikace mTORC2 komponent.[31] Na metabolické úrovni stimuluje aktivace mTORC2 děje, které souvisí se změnou glukózového metabolismu v rakovinných buňkách, jinak též známé jako Warburgův efekt.[32] Lipogeneze zprostředkovaná pomocí mTORC2 souvisí s promocí hepatocelulárního karcinomu, a to přes stimulaci syntézy glycerofosfolipidů a sfingolipidů.[33]

mTORC2 dráhy jsou zásadní roli v patogenezi cystické fibrózy, a inhibitory aktivního místa komplexu vykazují potenciál v léčbě této nemoci a i podobných fibrotických onemocnění plic.[34]

Chronická aktivita mTORC2 mít může zapříčinit narušení funkce lysozomů a tak se podílet na onemocnění jménem systémový lupus erythematodes.[35]

Díky studiím využívajícím myši s tkáňově specifickou ztrátou proteinu Rictor a tím pádem inaktivním mTORC2 bylo zjištěno, že mTORC2 je zásadní pro regulaci homeostázy glukosy. Hepatická delece genu pro Rictor způsobí ledvinově specifické narušení mTORC2, což má pak za důsledek glukózovou intoleranci, jaterní insulinovou rezistenci, sníženou jaterní lipogenezi, a u samců sníženou délku života.[36][37][38][39] Tukově specifické (adipose-specific) narušení mTORC2 delecí genu pro Rictor může u mladé myši působit pozitivním efektem,[40] ale u starších myši může vést k steatóze jater.[41]

Při ztrátě genů pro mTORC2/Rictor v kosterním svalstvu dochází ke snížení insulinem stimulovaného vychytávání glukózy, a také k odolnosti vůči vlivu mTOR kinázového inhibitoru na insulinovou resistenci. Toto podtrhuje zásadní roli mTOR v regulaci homeostáze glukózy v tomto typu tkáně.[42][43][43] Ztráta mTORC2/Rictoru v beta buňkách pankreatu vede ke snížení jak jejich buněčné hmoty, tak množství jimi sekretovaného insulinu, a také k hyperglykémii a glukózové intoleranci.[44] Aktivita mTORC2 v hypothalamu se u myší zvyšuje s věkem, a delece genu pro Rictor v neuronech hypothalamu v případě myší podporuje obezitu a zkrácení délky života.[45]

Odkazy

Reference

  1. ↑ a b SAXTON, Robert A.; SABATINI, David M. mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease. Cell. 03 09, 2017, roč. 168, čís. 6, s. 960–976. PMID 28283069 PMCID: PMC5394987. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1097-4172. DOI 10.1016/j.cell.2017.02.004. PMID 28283069. 
  2. ↑ LAPLANTE, Mathieu; SABATINI, David M. mTOR signaling in growth control and disease. Cell. 2012-04-13, roč. 149, čís. 2, s. 274–293. PMID 22500797 PMCID: PMC3331679. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1097-4172. DOI 10.1016/j.cell.2012.03.017. PMID 22500797. 
  3. ↑ CHEN, Xizi; LIU, Mengjie; TIAN, Yuan. Cryo-EM structure of human mTOR complex 2. Cell Research. 2018-5, roč. 28, čís. 5, s. 518–528. PMID 29567957 PMCID: PMC5951902. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1001-0602. DOI 10.1038/s41422-018-0029-3. PMID 29567957. 
  4. ↑ MENDOZA, Michelle C.; ER, E. Emrah; BLENIS, John. The Ras-ERK and PI3K-mTOR Pathways: Cross-talk and Compensation. Trends in biochemical sciences. 2011-6, roč. 36, čís. 6, s. 320–328. PMID 21531565 PMCID: PMC3112285. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 0968-0004. DOI 10.1016/j.tibs.2011.03.006. PMID 21531565. 
  5. ↑ HUANG, Kezhen; FINGAR, Diane C. Growing knowledge of the mTOR signaling network. Seminars in Cell & Developmental Biology. 2014-12, roč. 36, s. 79–90. PMID 25242279 PMCID: PMC4253687. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1096-3634. DOI 10.1016/j.semcdb.2014.09.011. PMID 25242279. 
  6. ↑ a b BETZ, Charles; STRACKA, Daniele; PRESCIANOTTO-BASCHONG, Cristina. Feature Article: mTOR complex 2-Akt signaling at mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes (MAM) regulates mitochondrial physiology. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2013-07-30, roč. 110, čís. 31, s. 12526–12534. PMID 23852728 PMCID: PMC3732980. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1091-6490. DOI 10.1073/pnas.1302455110. PMID 23852728. 
  7. ↑ SARBASSOV, D. D.; ALI, Siraj M.; KIM, Do-Hyung. Rictor, a novel binding partner of mTOR, defines a rapamycin-insensitive and raptor-independent pathway that regulates the cytoskeleton. Current biology: CB. 2004-07-27, roč. 14, čís. 14, s. 1296–1302. PMID 15268862. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 0960-9822. DOI 10.1016/j.cub.2004.06.054. PMID 15268862. 
  8. ↑ a b SARBASSOV, D. D.; GUERTIN, David A.; ALI, Siraj M. Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex. Science (New York, N.Y.). 2005-02-18, roč. 307, čís. 5712, s. 1098–1101. PMID 15718470. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1095-9203. DOI 10.1126/science.1106148. PMID 15718470. 
  9. ↑ STEPHENS, L.; ANDERSON, K.; STOKOE, D. Protein kinase B kinases that mediate phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate-dependent activation of protein kinase B. Science (New York, N.Y.). 1998-01-30, roč. 279, čís. 5351, s. 710–714. PMID 9445477. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 0036-8075. DOI 10.1126/science.279.5351.710. PMID 9445477. 
  10. ↑ BEEVERS, Christopher S.; LI, Fengjun; LIU, Lei. Curcumin inhibits the mammalian target of rapamycin-mediated signaling pathways in cancer cells. International Journal of Cancer. 2006-08-15, roč. 119, čís. 4, s. 757–764. PMID 16550606. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 0020-7136. DOI 10.1002/ijc.21932. PMID 16550606. 
  11. ↑ YANG, Zhifen; KLIONSKY, Daniel J. Mammalian autophagy: core molecular machinery and signaling regulation. Current Opinion in Cell Biology. 2010-04, roč. 22, čís. 2, s. 124–131. PMID 20034776 PMCID: PMC2854249. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1879-0410. DOI 10.1016/j.ceb.2009.11.014. PMID 20034776. 
  12. ↑ a b DATAN, Emmanuel; SHIRAZIAN, Alireza; BENJAMIN, Shawna. mTOR/p70S6K signaling distinguishes routine, maintenance-level autophagy from autophagic cell death during influenza A infection. Virology. 2014-03, roč. 452-453, s. 175–190. PMID 24606695 PMCID: PMC4005847. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1096-0341. DOI 10.1016/j.virol.2014.01.008. PMID 24606695. 
  13. ↑ ARIAS, Esperanza; KOGA, Hiroshi; DIAZ, Antonio. Lysosomal mTORC2/PHLPP1/Akt Regulate Chaperone-Mediated Autophagy. Molecular Cell. 2015-07-16, roč. 59, čís. 2, s. 270–284. PMID 26118642 PMCID: PMC4506737. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1097-4164. DOI 10.1016/j.molcel.2015.05.030. PMID 26118642. 
  14. ↑ YIN, Yancun; HUA, Hui; LI, Minjing. mTORC2 promotes type I insulin-like growth factor receptor and insulin receptor activation through the tyrosine kinase activity of mTOR. Cell Research. 2016-01, roč. 26, čís. 1, s. 46–65. PMID 26584640 PMCID: PMC4816127. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1748-7838. DOI 10.1038/cr.2015.133. PMID 26584640. 
  15. ↑ ZONCU, Roberto; EFEYAN, Alejo; SABATINI, David M. mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing. Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 2011-01, roč. 12, čís. 1, s. 21–35. PMID 21157483 PMCID: PMC3390257. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1471-0080. DOI 10.1038/nrm3025. PMID 21157483. 
  16. ↑ EBNER, Michael; SINKOVICS, Benjamin; SZCZYGIEŁ, Magdalena. Localization of mTORC2 activity inside cells. The Journal of Cell Biology. 2017-02, roč. 216, čís. 2, s. 343–353. PMID 28143890 PMCID: PMC5294791. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1540-8140. DOI 10.1083/jcb.201610060. PMID 28143890. 
  17. ↑ FRIAS, Maria A.; THOREEN, Carson C.; JAFFE, Jacob D. mSin1 is necessary for Akt/PKB phosphorylation, and its isoforms define three distinct mTORC2s. Current biology: CB. 2006-09-19, roč. 16, čís. 18, s. 1865–1870. PMID 16919458. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 0960-9822. DOI 10.1016/j.cub.2006.08.001. PMID 16919458. 
  18. ↑ SARBASSOV, Dos D.; ALI, Siraj M.; SENGUPTA, Shomit. Prolonged rapamycin treatment inhibits mTORC2 assembly and Akt/PKB. Molecular Cell. 2006-04-21, roč. 22, čís. 2, s. 159–168. PMID 16603397. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1097-2765. DOI 10.1016/j.molcel.2006.03.029. PMID 16603397. 
  19. ↑ GUERTIN, David A.; STEVENS, Deanna M.; SAITOH, Maki. mTOR complex 2 is required for the development of prostate cancer induced by Pten loss in mice. Cancer Cell. 2009-02-03, roč. 15, čís. 2, s. 148–159. PMID 19185849 PMCID: PMC2701381. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1878-3686. DOI 10.1016/j.ccr.2008.12.017. PMID 19185849. 
  20. ↑ LAMMING, Dudley W.; YE, Lan; KATAJISTO, Pekka. Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity. Science (New York, N.y.). 2012-03-30, roč. 335, čís. 6076, s. 1638–1643. PMID 22461615 PMCID: PMC3324089. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 0036-8075. DOI 10.1126/science.1215135. PMID 22461615. 
  21. ↑ LIU, Qingsong; CHANG, Jae Won; WANG, Jinhua. Discovery of 1-(4-(4-propionylpiperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)-9-(quinolin-3-yl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one as a highly potent, selective mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor for the treatment of cancer. Journal of Medicinal Chemistry. 2010-10-14, roč. 53, čís. 19, s. 7146–7155. PMID 20860370 PMCID: PMC3893826. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1520-4804. DOI 10.1021/jm101144f. PMID 20860370. 
  22. ↑ LIU, Pengda; GAN, Wenjian; CHIN, Y. Rebecca. PtdIns(3,4,5)P3-Dependent Activation of the mTORC2 Kinase Complex. Cancer Discovery. 2015-11, roč. 5, čís. 11, s. 1194–1209. PMID 26293922 PMCID: PMC4631654. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 2159-8290. DOI 10.1158/2159-8290.CD-15-0460. PMID 26293922. 
  23. ↑ YANG, Guang; MURASHIGE, Danielle S.; HUMPHREY, Sean J. A Positive Feedback Loop between Akt and mTORC2 via SIN1 Phosphorylation. Cell Reports. 2015-08-11, roč. 12, čís. 6, s. 937–943. PMID 26235620. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 2211-1247. DOI 10.1016/j.celrep.2015.07.016. PMID 26235620. 
  24. ↑ HSU, Peggy P.; KANG, Seong A.; RAMESEDER, Jonathan. The mTOR-regulated phosphoproteome reveals a mechanism of mTORC1-mediated inhibition of growth factor signaling. Science (New York, N.Y.). 2011-06-10, roč. 332, čís. 6035, s. 1317–1322. PMID 21659604 PMCID: PMC3177140. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1095-9203. DOI 10.1126/science.1199498. PMID 21659604. 
  25. ↑ CHEN, Jianquan; HOLGUIN, Nilsson; SHI, Yu. mTORC2 signaling promotes skeletal growth and bone formation in mice. Journal of Bone and Mineral Research: The Official Journal of the American Society for Bone and Mineral Research. 2015-02, roč. 30, čís. 2, s. 369–378. PMID 25196701 PMCID: PMC4322759. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1523-4681. DOI 10.1002/jbmr.2348. PMID 25196701. 
  26. ↑ CAMERON, Angus J. M.; LINCH, Mark D.; SAURIN, Adrian T. mTORC2 targets AGC kinases through Sin1-dependent recruitment. The Biochemical Journal. 2011-10-15, roč. 439, čís. 2, s. 287–297. PMID 21806543. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1470-8728. DOI 10.1042/BJ20110678. PMID 21806543. 
  27. ↑ GAN, Xiaoqing; WANG, Jiyong; WANG, Chen. PRR5L degradation promotes mTORC2-mediated PKC-δ phosphorylation and cell migration downstream of Gα12. Nature Cell Biology. 2012-05-20, roč. 14, čís. 7, s. 686–696. PMID 22609986 PMCID: PMC3389271. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1476-4679. DOI 10.1038/ncb2507. PMID 22609986. 
  28. ↑ JHANWAR-UNIYAL, Meena; AMIN, Anubhav G.; COOPER, Jared B. Discrete signaling mechanisms of mTORC1 and mTORC2: Connected yet apart in cellular and molecular aspects. Advances in Biological Regulation. 05 2017, roč. 64, s. 39–48. PMID 28189457. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 2212-4934. DOI 10.1016/j.jbior.2016.12.001. PMID 28189457. 
  29. ↑ LINKE, Monika; FRITSCH, Stephanie Deborah; SUKHBAATAR, Nyamdelger. mTORC1 and mTORC2 as regulators of cell metabolism in immunity. FEBS letters. 10 2017, roč. 591, čís. 19, s. 3089–3103. PMID 28600802 PMCID: PMC6322652. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1873-3468. DOI 10.1002/1873-3468.12711. PMID 28600802. 
  30. ↑ LUO, Yongting; XU, Wenyi; LI, Guannan. Weighing In on mTOR Complex 2 Signaling: The Expanding Role in Cell Metabolism. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2018, roč. 2018, s. 7838647. PMID 30510625 PMCID: PMC6232796. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1942-0994. DOI 10.1155/2018/7838647. PMID 30510625. 
  31. ↑ GRABINER, Brian C.; NARDI, Valentina; BIRSOY, Kıvanc. A diverse array of cancer-associated MTOR mutations are hyperactivating and can predict rapamycin sensitivity. Cancer Discovery. 2014-05, roč. 4, čís. 5, s. 554–563. PMID 24631838 PMCID: PMC4012430. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 2159-8290. DOI 10.1158/2159-8290.CD-13-0929. PMID 24631838. 
  32. ↑ MASUI, Kenta; CAVENEE, Webster K.; MISCHEL, Paul S. mTORC2 in the center of cancer metabolic reprogramming. Trends in endocrinology and metabolism: TEM. 2014-07, roč. 25, čís. 7, s. 364–373. PMID 24856037 PMCID: PMC4077930. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1879-3061. DOI 10.1016/j.tem.2014.04.002. PMID 24856037. 
  33. ↑ GURI, Yakir; COLOMBI, Marco; DAZERT, Eva. mTORC2 Promotes Tumorigenesis via Lipid Synthesis. Cancer Cell. 2017-12-11, roč. 32, čís. 6, s. 807–823.e12. PMID 29232555. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1878-3686. DOI 10.1016/j.ccell.2017.11.011. PMID 29232555. 
  34. ↑ CHANG, Wenteh; WEI, Ke; HO, Lawrence. A critical role for the mTORC2 pathway in lung fibrosis. PloS One. 2014, roč. 9, čís. 8, s. e106155. PMID 25162417 PMCID: PMC4146613. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1932-6203. DOI 10.1371/journal.pone.0106155. PMID 25162417. 
  35. ↑ MONTEITH, Andrew J.; VINCENT, Heather A.; KANG, SunAh. mTORC2 Activity Disrupts Lysosome Acidification in Systemic Lupus Erythematosus by Impairing Caspase-1 Cleavage of Rab39a. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 07 15, 2018, roč. 201, čís. 2, s. 371–382. PMID 29866702 PMCID: PMC6039264. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1550-6606. DOI 10.4049/jimmunol.1701712. PMID 29866702. 
  36. ↑ HAGIWARA, Asami; CORNU, Marion; CYBULSKI, Nadine. Hepatic mTORC2 activates glycolysis and lipogenesis through Akt, glucokinase, and SREBP1c. Cell Metabolism. 2012-05-02, roč. 15, čís. 5, s. 725–738. PMID 22521878. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1932-7420. DOI 10.1016/j.cmet.2012.03.015. PMID 22521878. 
  37. ↑ YUAN, Minsheng; PINO, Elizabeth; WU, Lianfeng. Identification of Akt-independent regulation of hepatic lipogenesis by mammalian target of rapamycin (mTOR) complex 2. The Journal of Biological Chemistry. 2012-08-24, roč. 287, čís. 35, s. 29579–29588. PMID 22773877 PMCID: PMC3436168. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1083-351X. DOI 10.1074/jbc.M112.386854. PMID 22773877. 
  38. ↑ LAMMING, Dudley W.; DEMIRKAN, Gokhan; BOYLAN, Joan M. Hepatic signaling by the mechanistic target of rapamycin complex 2 (mTORC2). The FASEB Journal. 2014-1, roč. 28, čís. 1, s. 300–315. PMID 24072782 PMCID: PMC3868844. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 0892-6638. DOI 10.1096/fj.13-237743. PMID 24072782. 
  39. ↑ LAMMING, Dudley W; MIHAYLOVA, Maria M; KATAJISTO, Pekka. Depletion of Rictor, an essential protein component of mTORC2, decreases male lifespan. Aging Cell. 2014-10, roč. 13, čís. 5, s. 911–917. PMID 25059582 PMCID: PMC4172536. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1474-9718. DOI 10.1111/acel.12256. PMID 25059582. 
  40. ↑ CYBULSKI, Nadine; POLAK, Pazit; AUWERX, Johan. mTOR complex 2 in adipose tissue negatively controls whole-body growth. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009-06-16, roč. 106, čís. 24, s. 9902–9907. PMID 19497867 PMCID: PMC2700987. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1091-6490. DOI 10.1073/pnas.0811321106. PMID 19497867. 
  41. ↑ KUMAR, Anil; LAWRENCE, John C.; JUNG, Dae Young. Fat cell-specific ablation of rictor in mice impairs insulin-regulated fat cell and whole-body glucose and lipid metabolism. Diabetes. 2010-06, roč. 59, čís. 6, s. 1397–1406. PMID 20332342 PMCID: PMC2874700. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1939-327X. DOI 10.2337/db09-1061. PMID 20332342. 
  42. ↑ KUMAR, Anil; HARRIS, Thurl E.; KELLER, Susanna R. Muscle-specific deletion of rictor impairs insulin-stimulated glucose transport and enhances Basal glycogen synthase activity. Molecular and Cellular Biology. 2008-01, roč. 28, čís. 1, s. 61–70. PMID 17967879 PMCID: PMC2223287. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1098-5549. DOI 10.1128/MCB.01405-07. PMID 17967879. 
  43. ↑ a b KLEINERT, Maximilian; SYLOW, Lykke; FAZAKERLEY, Daniel J. Acute mTOR inhibition induces insulin resistance and alters substrate utilization in vivo. Molecular Metabolism. 2014-09, roč. 3, čís. 6, s. 630–641. PMID 25161886 PMCID: PMC4142396. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 2212-8778. DOI 10.1016/j.molmet.2014.06.004. PMID 25161886. 
  44. ↑ GU, Yanyun; LINDNER, Jill; KUMAR, Anil. Rictor/mTORC2 is essential for maintaining a balance between beta-cell proliferation and cell size. Diabetes. 2011-03, roč. 60, čís. 3, s. 827–837. PMID 21266327 PMCID: PMC3046843. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1939-327X. DOI 10.2337/db10-1194. PMID 21266327. 
  45. ↑ CHELLAPPA, Karthikeyani; BRINKMAN, Jacqueline A.; MUKHERJEE, Sarmistha. Hypothalamic mTORC2 is essential for metabolic health and longevity. Aging Cell. 2019-10, roč. 18, čís. 5, s. e13014. PMID 31373126 PMCID: PMC6718533. Dostupné online [cit. 2020-02-16]. ISSN 1474-9726. DOI 10.1111/acel.13014. PMID 31373126. 

Externí odkazy