Makrofág asociovaný s nádorem

Makrofágy asociované s nádory (TAM) tvoří různorodou skupinu imunitních buněk, která je přítomna v nádorovém mikroprostředí pevných nádorů. Makrofágy vznikají přeměnou z monocytů a představují velmi přizpůsobivé plastické buňky, jejichž polarizace se vytváří v závislosti na okolním prostředí. Roli hraje typ nádoru, ve kterém se TAM vyskytují, jeho velikost, lokalizace a stádium onemocnění. Také samotné nádorové mikroprostředí významně přispívá ke změně fenotypu makrofágů.^[1]

Typy

Podle vzniku a vlivu na nádor se TAM rozlišují na několik typů. Hlavní typy jsou M1 a M2. Makrofágy M1 jsou ve zvýšeném množství přítomné v raných stádiích karcinogeneze a díky produkci prozánětlivých cytokinů mají protinádorový efekt. Naopak makrofágy M2 jsou dominantním typem v pozdějších stádiích nádorového onemocnění a jejich účinek je opačný, protizánětlivými cytokiny podporují růst nádoru, jeho angiogenezi a metastazování. V závislosti na okolním prostředí však mohou mít oba krajní fenotypy M1 a M2 prozánětlivé i protizánětlivé účinky.

Makrofágy M1 jsou aktivovány klasickou cestou interferonem γ (IFNγ), lipopolysacharidy (LPS) nebo faktorem nádorové nekrózy TNF, zatímco M2 jsou aktivovány tzv. alternativní cestou přes interleukin 4 (IL-4).^[2]

Makrofágy M1 a M2 se také liší ve způsobu metabolizace aminokyseliny argininu. Makrofágy M1 využívají syntázu oxidu dusnatého (NOS), která rozkládá arginin na NO a citrulin, ten je zpětně využit k syntéze NO. Naopak M2 makrofágy exprimují enzym arginázu hydrolyzující arginin na ornitin a močovinu. Ornitin pozitivně ovlivňuje dráhy vedoucí k buněčné proliferaci a opravám tkáně, čímž podporuje vznik a vývoj nádoru.^[3]

Maturace a aktivace TAM je komplexní proces, který zahrnuje různé typy buněk z rodiny makrofágů. Vzhledem k tomu, že populace makrofágů jsou nádorově a tkáňově specifické, je klasifikace na pouhé dva typy TAM nedostatečná. K vytvoření uceleného systém TAM je nutné zahrnout jejich přirozenou dynamiku.^[1]

Funkce

V současné době nejsou popsány všechny funkce TAM, je však evidentní, že TAM mohou podporovat nádory, způsobovat imunosupresi nebo rezistenci na léčbu.^[4] Mezi funkce podporující nádory patří zvýšení proliferace nádorových buněk, ovlivnění angiogeneze nádoru, jeho invazivity a metastazování do okolí.^[5]

Angiogeneze

Angiogeneze nádoru je proces, během kterého nádor tvoří nové cévy zajišťující dostatek živin a kyslíku pro jeho růst. Zvýšená vaskularita (schopnost cév pronikat do tkáně) umožňuje maligním buňkám pronikat do cévního oběhu, kde cirkulují a mohou tvořit metastázy. Mezi základní mechanismy TAM podporující nádory patří sekrece proangiogenních faktorů. Jedním z nich je vaskularní endoteliální růstový faktor A (VEGF-A).^[6] Exprese VEGF je regulována hypoxickým inducibilním faktorem 1 (HIF-1), který je produkován TAM akumulovanými v hypoxických oblastech nádoru. TAM dále modulují koncentraci VEGF-A skrz matrixové metaloproteinázy^[7] a skrze produkci proteinu Wnt-7b, který indukuje endoteliální buňky k další produkci VEGF-A.^[8] Dalšími proangiogenními faktory produkovanými TAM jsou TNF-α, růstový faktor základního fibroblastu (bFGF nebo FGF-2) a urokinázový aktivátor plasminogenu (uPA).^[6]

Suprese imunity

Část TAM exprimuje na svém povrchu receptor TIE2, na který se váže angiopoetin-2 produkovaný endoteliálními buňkami. Tato vazba umožňuje TAM asociovat s cévami a aktivovat angiogenezi skrze parakrinní signalizaci. Angiopoetin-2 také způsobuje, že TAM s receptorem TIE2 produkují faktory regulující T lymfocyty. Pod vlivem těchto faktorů dochází k omezení proliferace T buněk a ke zvýšené expanzi regulačních T buněk, které napomáhají nádorovým buňkám unikat před imunitním systémem.^[9] Nádor také produkuje faktor 1 stimulující kolonie (CSF1) podněcující makrofágy ke zvýšené produkci receptoru TIE2, čímž CSF1 společně s TIE2 hrají zásadní roli při angiogenním „přepnutí“ nádoru (angiogenní switch).^[10]

Jednou z hlavních funkcí TAM je potlačit protinádorové imunitní odpovědi T buněk. U hepatocelulárního karcinomu bylo prokázáno, že TAM produkcí ligandu 1 programované buněčné smrti PD-L1, který se váže na receptor programované buněčné smrti PD-1 na T buňkách, přímo potlačují funkci T buněk.^[11] Inhibiční signály na PD-1 (případně na CTLA-4) představují imunitní kontrolní body tzv. checkpointy, protože vazba ligandu na inhibiční receptor zabraňuje signalizaci skrze T buňky, inhibuje cytotoxické funkce T buněk a podporuje jejich apoptózu.^[1][12]

Klinický význam

V mnoha typech nádorů slouží TAM jako nezávislé prognostické faktory. Přítomnost makrofágů v místě nádoru je často spojována s negativní prognózou pacienta u většiny pevných nádorů.^[13] U karcinomu prsu bylo prokázáno, že pacienti s větším množstvím M2 TAM měli vyšší stupeň histologie, zvýšenou angiogenezi a horší celkové přežití. Naopak pacienti s převahou M1 TAM vykazovali opačný efekt.^[14]

Reference