Metabolismus nukleových kyselin

Metabolismus nukleových kyselin je proces, kterým se syntetizují a degradují nukleové kyseliny (DNA a RNA); nukleové kyseliny jsou polymery nukleotidů. Syntéza nukleotidů je anabolický mechanismus, který obecně zahrnuje chemickou reakci fosfátu, pentózového monosacharidu a dusíkaté báze. Rozpad nukleové kyseliny je katabolickou reakcí. Kromě toho mohou být části nukleotidů nebo nukleových bází zachovány, aby se vytvořily nové nukleotidy. Syntézní a degradační reakce vyžadují k usnadnění procesu enzymy. Vady nebo nedostatek těchto enzymů mohou vést k různým chorobám.^[1]

Syntéza nukleových kyselin

Nukleotidy mohou být rozděleny na puriny a pyrimidiny. Obě skupiny jsou primárně produkované v játrech a obě obsahují cukr a fosfát, jen obsahují dusíkaté báze různých velikostí. Z tohoto důvodu jsou obě skupiny syntetizovány odlišnými způsoby. Nicméně, všechny syntézy nukleotidů vyžadují použití fosforibosylpyrofosfátu (PRPP), který dodává ribosu a fosfát potřebný k tvobrbě nukleotidu.

Purinová syntéza

Adenin a guanin jsou dva nukleotidy klasifikované jako puriny. Při syntéze purinu se PRPP mění na inosinmonofosfát (IMP). Produkce IMP z PRPP vyžaduje, kromě jiného glutamin, glycin, aspartát a 6 ATP.^[1] IMP se pak převede na AMP (adenosinmonofosfát) za použití GTP a aspartátu, který se převede na fumarát. Zatímco IMP může být přímo přeměněn na AMP, syntéza GMP (guanosinmonofosfát) vyžaduje meziproces, ve kterém se užije NAD+ pro vytvoření meziproduktu xanthosin monofosfát (XMP). XMP se pak přemění na GMP hydrolázou jednoho ATP a konverzí glutaminu na glutamát. ^[1] AMP a GMP pak mohou být přeměněny na ATP a GTP kinázami, které přidávají další fosfáty.

ATP stimuluje produkci GTP, zatímco GTP stimuluje produkci ATP. Tato křížová regulace udržuje relativní množství ATP a GTP stejné. Přebytek jednoho nukleotidu by mohl zvýšit pravděpodobnost mutací DNA, kde je vložen nesprávný purinový nukleotid.^[1]

Lesch-Nyhanův syndrom je způsoben nedostatkem hypoxanthin-guanin fosforibozyltransferázy (HGPRT), což je enzym, který katalyzuje reverzibilní reakci produkce guaninu z GMP. Jedná se o vrozenou vadu spojenou s pohlavím, která způsobuje nadprodukci kyseliny močové spolu s mentální retardací, spasticitou a nutkavostí k sebepoškozování.^[1][2][3]

Syntéza pyrimidinu

Pyrimidinové nukleotidy zahrnují cytidin, uridin a thymidin. Syntéza pyrimidinového nukleotidu začíná tvorbou uridinu. Tato reakce vyžaduje aspartát, glutamin, hydrogenuhličitan a 2 ATP molekuly (k zajištění energie), stejně jako PRPP, který poskytuje monofosfát ribózy. Na rozdíl od syntézy purinu se skupina cukru a fosfátu z PRPP přidává k dusíkaté báziaž na konci procesu. Po syntéze uridin-monofosfátu může reagovat s 2 ATP za vzniku uridin-trifosfátu (UTP). UTP může být konvertován na CTP (cytidin-trifosfát) v reakci katalyzované CTP syntetázou. Syntéza thymidinu vyžaduje nejprve redukci uridinu na deoxyuridin ( viz následující část ), než může být báze methylována za vzniku thymidinu.^[1][4]

ATP jako purinový nukleotid je aktivátorem syntézy pyrimidinu, zatímco CTP jako pyrimidinový nukleotid je inhibitorem syntézy pyrimidinu. Tato regulace pomáhá udržovat množství purinu / pyrimidinu podobná, což je výhodné, protože pro syntézu DNA jsou požadovány stejné množství purinů a pyrimidinů.^[1][5]

Nedostatky enzymů zapojených do syntézy pyrimidinu mohou vést k genetické chorobě Orotické acidurie, která způsobuje nadměrné vylučování kyseliny orotické v moči. ^{[1] [6]}

Konverze nukleotidů na deoxynukleotidy

Nucleotidy jsou zpočátku vyrobeny s ribózou jako cukrovou složkou, což je znak RNA. DNA však vyžaduje deoxyribbosu, u které na ribóze chybí 2'-hydroxylová (-OH skupina). Reakce k odstranění tohoto hydroxylu je katalyzována ribonukleotidovou reduktázou. Tento enzym přeměňuje NDPs (nukleosid- difosfát ) na dNDPs (deoxy nukleosid difosfát). Nukleotidy musí existovat v podobě difosfátu, aby došlo k reakci.^[1]

Za účelem syntézy thymidinu, což je složka DNA, která existuje pouze v deoxy formě, se uridin konvertuje na deoxyuridin ( ribonukleotidovou reduktázou ) a potom se methyluje thymidylát syntázou za vzniku thymidinu.^[1]

Degradace nukleových kyselin

Rozpad DNA a RNA probíhá v buňce kontinuálně. Purinové a pyrimidinové nukleosidy mohou být buď degradovány na odpadní produkty a vylučovány nebo mohou být zachráněny jako nukleotidové složky.^[4]

Pyrimidinový katabolismus

Cytosin a uracil se převádějí na beta-alanin a později na malonyl-CoA, který je mimo jiné potřebný pro syntézu mastných kyselin. Tymín se převádí na kyselinu β-aminoizomáselnou, která se pak použije za vzniku methylmalonyl-CoA. Zbývající uhlíkové kostry, jako jsou acetyl-CoA a Succinyl-CoA, pak mohou být oxidovány citrátovým cyklem. Pyrimidinová degradace nakonec končí tvorbou amoniaku, vody a oxidu uhličitého. Amoniak se pak může dostat do cyklu močoviny, který se vyskytuje v cytosolu a mitochondriích buněk.^[4]

Pyrimidinové báze mohou být také uloženy. Například uracilová báze může být kombinována s ribos-1-fosfátem za vzniku monofosfátu uridinu nebo UMP. Podobnou reakci lze dosáhnout také s tymínem a deoxyribóz-1-fosfátem.^[7]

Nedostatky enzymů zapojených do pyrimidinového katabolismu mohou vést k onemocněním, jako je nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy, který má negativní neurologické účinky.^[8]

Purinový katabolismus

Purinová degradace probíhá převážně v játrech a vyžaduje sadu enzymů k degradaci purinů na kyselinu močovou. Za prvé, nukleotid ztratí svůj fosfát skrze 5'-nukleotidázu. Nukleosid adenosin, se pak deaminuje a hydrolyzuje za vzniku hypoxanthinu adenosin-deaminázou a nukleosidázou. Hypoxanthin se následně oxiduje za vzniku xanthinu a pak kyseliny močové působením xanthinoxidázy. Jiný purinový nukleosid, guanosin, se štěpí za vzniku guaninu. Guanin se pak deaminuje pomocí guanin-deaminázy za vzniku xanthinu, který se pak převede na kyselinu močovou. Kyslík je konečným akceptorem elektronů při degradaci obou purinů. Kyselina močová se pak vylučuje z těla v různých formách v závislosti na druhu živočicha.^[4]

Volné purinové a pyrimidinové báze, které jsou uvolňovány do buňky, jsou typicky transportovány intercelulárně přes membrány a uchovány, aby vytvořily další nukleotidy pomocí tzv. cesty záchrany nukleotidů. Například adenin + PRPP → AMP + PPi. Tato reakce vyžaduje enzym adenin-fosforibosyltransferázu. Volný guanin je uchován stejným způsobem, jen vyžaduje hypoxanthin-guanin fosforibosyltransferázu.

Poruchy purinového katabolismu mohou vést k řadě onemocnění včetně dny, kterou způsobuje akumulace krystalů kyseliny močové v různých kloubech a nedostatku adenosin-deaminázy, což způsobuje imunodeficienci.^[9][10][11]

Konverze nukleotidů

Jakmile jsou nukleotidy syntetizovány, mohou mezi sebou vyměňovat fosfáty za účelem vytvoření mono-, di- a trifosfátových molekul. Konverze nukleosid-difosfátu (NDP) na nukleosid-trifosfát (NTP) je katalyzována nukleosid-difosfát kinázou, která využívá ATP jako donoru fosfátů. Podobně nukleosid-monofosfát kinasa provádí fosforylaci monohydrátu monohydrátu. Adenylát kináza je specifická nukleosid-monofosfátová kináza, která funguje pouze na adenosinmonofosfátu.^[1][7]

Příbuzná témata

• Metabolismus sacharidů
• DNA
• Nukleová kyselina
• Proteinový metabolismus
• RNA

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Nucleic acid metabolism na anglické Wikipedii.

Externí odkazy

• Kniha nukleových kyselin (bezplatná kniha online o chemii a biologii nukleových kyselin)
• Interaktivní přehled metabolismu nukleových kyselin.