Mezenchymální kmenová buňka

Mezenchymální kmenová buňka
Mezenchymální kmenová buňka pod transmisním elektronovým mikroskopem Anatomie, fyziologie buňky
Mezenchymální kmenová buňka pod transmisním elektronovým mikroskopem
Anatomie, fyziologie buňky
Mezenchymální kmenová buňka pod transmisním elektronovým mikroskopem


Anatomie, fyziologie buňky

LatinskyCellula mesenchymatica praecursoria

Mezenchymální kmenová buňka (MSC) je multipotentní buňka schopná obnovovat poškozené mezenchymální a krvetvorné tkáně. Je schopná se měnit (diferencovat) na široké spektrum buněčných typů, jako je chondrocyt, adipocyt, osteocyt, osteoblast, myocyt, kardiomyocyt, neuron či inzulin produkující buňka.[1] Mezenchymální buňky jsou proto vhodnými kandidáty pro použití v regenerativní medicíně a buněčné terapii.[1]

Získávání

Tento typ kmenových buněk se dá získávat z kostní dřeně (kde tvoří 1/1000–1/100 buněk, tedy desetkrát méně, než je tam hematopoetických k. b.[1]). Krev z kostní dřeni je však dostupná jen pomocí poměrně invazivních zákroků, navíc jsou buňky zvláště u starších osob již méně kvalitní a s menším diferenciačním potenciálem. Studie z počátku 21. století však popisují nálezy mezenchymálních kmenových buněk i v pupečníkové krvi a v tkáni pupečníkové šňůry, stejně jako v některých tkáních v dospělém lidském těle (tuková tkáň atp.).[1]

Definice

Mezenchymální kmenové buňky jsou definovány na základě tří kritérií:[2][3]

  1. za standardních kultivovacích podmínek jsou schopné přilnout k plastickému povrchu a vytvářet kolonie
  2. nesou markery CD105, CD73 a CD90, zatímco nenesou markery typické pro hematopoetické kmenové buňky (CD34, CD45, CD11a, CD19 či CD79a, CD14 či CD11b) ani antigen (HLA)-DR
  3. je možné je (patřičnými způsoby) stimulovat k diferenciaci na osteocyt, adipocyt nebo chondrocyt

Imunomodulační mechanismy

MSCs mají vliv na buňky vrozené i specifické imunity. MSC produkují mnoho molekul majících imunomodulační účinky. Mezi tyto molekuly patří HLA-G[4], Prostaglandin E2 (PGE2)[5], oxid dusnatý[6], TSG-6[7], indoilamin-2,3-dioxigenáza[8], TIMP-1[9], IL-6, tak i další povrchové markery - FasL[10], CD54, PD-L1/2.

MSCs ve vrozené imunitě ovlivňují makrofágy, neutrofily, NK buňky, žírné buňky a dendritické buňky. Konkrétně jsou MSCs schopné migrovat do místa poranění, kde polarizují prostřednictvím PGE2 makrofágy v M2 fenotyp, který se vyznačuje protizánětlivým účinkem[11]. Dále prostřednictvím PGE2 inhibují schopnosti žírných buněk degranulovat a produkovat TNF-α[12][13]. Proliferace a cytotoxická aktivita NK buněk je inhibována PGE2 a IDO. MSCs také snižují expresi receptorů NK buněk – NKG2D, NKp44 a NKp30[14]. Produkcí cytokinů IL-6 a IL-8 inhibují MSCs respirační vzplanutí a apoptózu neutrofilů[15]. Diferenciace a exprese povrchových markerů dendritických buněk je inhibována konkrétně IL-6 a PGE2[16]. Imunosupresivní účinky MSC závisí i na IL-10, není však jisté, jestli ho produkují ony samy, nebo jen k jeho produkci stimulují další buňky.[17]

MSC exprimují adhezivní molekuly VCAM-1 a ICAM-1, díky nim na jejich povrch přilnou T-lymfocyty a MSC na ně mohou působit molekulami, které kvůli krátkému poločasu rozpadu působí jen v bezprostředním okolí buňky[6]. Mezi tyto molekuly patří oxid dusnatý[18], PGE2, HGF[19] a aktivace receptoru PD-1[20]. MSCs snižují proliferaci T-lymfocytů mezi G0 a G1 fázemi buněčného cyklu[21] a snižují expresi IFNγ Th1 buněk a zároveň zvyšují expresi IL-4 Th2 buněk[22]. MSCs inhibují proliferaci B-lymfocytů také mezi G0 a G1 fázemi buněčného cyklu[20][23].

Díky zmíněným imunomodulačním mechanismům jsou důležité i pro jiné dospělé tělní kmenové buňky, pomáhají vytvářet niku v kostní dřeni pro hematopoetické kmenové buňky[24] a v centrálním nervovém systému imunoprivilegovanou niku pro neurální kmenové buňky.[25]

Imunogenicita MSC

In vitro se MSC jeví jako imunosupresivní, in vivo je ovšem situace jiná, jeví se jako imunosupresivní i imunogenní zároveň.[26][27]

Odpovědí na tento paradox může být zaznamenaný výskyt dvou různých fenotypů MSC, vznikajících po stimulaci rozdílných TLR receptorů. Po stimulaci TLR4 vzniká imunogenní fenotyp MS1, po stimulaci TLR3 vzniká imunosupresivní fenotyp MS2[8]. Sekretom těchto fenotypů se značně liší, imunogenní fenotyp MS1 produkuje IL-6, IL-8 a TGFβ, imunosupresivní fenotyp MS2 produkuje indoilamin-2,3-dioxigenázu, IL-4 a prostaglandin E. [8]

Využití MSC

Imunosupresivních vlastností MSC lze využít v klinické medicíně, jelikož je lze využívat mimo jiné v podstatě jako lokální imunosupresivum. Zatím však nebyly všechny možnosti jejich využití dostatečně prozkoumány, stejně jako účinnost takovéto léčby.

Autoimunitní choroby

V současnosti probíhá mnoho studií zkoumající využití MSC pro léčbu autoimunitních chorob. Prozatím se zdá, že pomáhají tlumit průběh revmatoidní artritidy[28] nebo systémového lupusu erythematodes.[29]

Transplantace

Výsledky studií ukazují, že přítomnost MSC pomáhá v hojení poškozených tkání. Dále také pomáhají oslabovat případnou rejekci transplantovaného štěpu.[27][30][31]

Dále se také zdá, že pomáhají zmírňovat reakci štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně, respektive hematopoetických kmenových buněk.[32]

Reference

  1. ↑ a b c d Ali Gholamrezanezhad. Stem Cells in Clinic and Research. [s.l.]: InTech, 2011. Dostupné online. ISBN 978-953-307-797-0. 
  2. ↑ HORWITZ, E. M.; LE BLANC, K.; DOMINICI, M., et al. Clarification of the nomenclature for MSC: The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy.. 2005, roč. 7, čís. 5, s. 393–5. Dostupné online. ISSN 1465-3249. 
  3. ↑ DOMINICI, M.; LE BLANC, K.; MUELLER, I., et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy.. 2006, roč. 8, čís. 4, s. 315–7. Dostupné online. ISSN 1465-3249. 
  4. ↑ NASEF, Aisha; MATHIEU, Noelle; CHAPEL, Alain. Immunosuppressive Effects of Mesenchymal Stem Cells: Involvement of HLA-G. Transplantation. Roč. 84, čís. 2, s. 231–237. Dostupné online [cit. 2017-08-31]. DOI 10.1097/01.tp.0000267918.07906.08. (anglicky) 
  5. ↑ SPAGGIARI, Grazia Maria; ABDELRAZIK, Heba; BECCHETTI, Flavio. MSCs inhibit monocyte-derived DC maturation and function by selectively interfering with the generation of immature DCs: central role of MSC-derived prostaglandin E2. Blood. 2009-06-25, roč. 113, čís. 26, s. 6576–6583. PMID: 19398717. Dostupné v archivu pořízeném dne 21-08-2018. ISSN 0006-4971. DOI 10.1182/blood-2009-02-203943. PMID 19398717. (anglicky) 
  6. ↑ a b REN, Guangwen; ZHAO, Xin; ZHANG, Liying. Inflammatory Cytokine-Induced Intercellular Adhesion Molecule-1 and Vascular Cell Adhesion Molecule-1 in Mesenchymal Stem Cells Are Critical for Immunosuppression. The Journal of Immunology. 2010-03-01, roč. 184, čís. 5, s. 2321–2328. PMID: 20130212. Dostupné online [cit. 2017-08-31]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.0902023. PMID 20130212. (anglicky) 
  7. ↑ SALA, Emanuela; GENUA, Marco; PETTI, Luciana. Mesenchymal Stem Cells Reduce Colitis in Mice via Release of TSG6, Independently of Their Localization to the Intestine. Gastroenterology. 2015-07-01, roč. 149, čís. 1, s. 163–176.e20. Dostupné online [cit. 2017-08-31]. DOI 10.1053/j.gastro.2015.03.013. 
  8. ↑ a b c WATERMAN, Ruth S.; TOMCHUCK, Suzanne L.; HENKLE, Sarah L. A New Mesenchymal Stem Cell (MSC) Paradigm: Polarization into a Pro-Inflammatory MSC1 or an Immunosuppressive MSC2 Phenotype. PLOS ONE. 2010-04-26, roč. 5, čís. 4, s. e10088. Dostupné online [cit. 2017-08-31]. ISSN 1932-6203. DOI 10.1371/journal.pone.0010088. 
  9. ↑ ZANOTTI, L; ANGIONI, R; CALÌ, B. Mouse mesenchymal stem cells inhibit high endothelial cell activation and lymphocyte homing to lymph nodes by releasing TIMP-1. Leukemia. 2016-05, roč. 30, čís. 5, s. 1143–1154. PMID: 26898191 PMCID: PMC4858586. Dostupné online [cit. 2017-08-31]. ISSN 0887-6924. DOI 10.1038/leu.2016.33. PMID 26898191. 
  10. ↑ AKIYAMA, Kentaro; CHEN, Chider; WANG, DanDan. Mesenchymal-stem-cell-induced immunoregulation involves FAS-ligand-/FAS-mediated T cell apoptosis. Cell Stem Cell. 2012-05-04, roč. 10, čís. 5, s. 544–555. PMID: 22542159 PMCID: PMC3348385. Dostupné online [cit. 2019-01-17]. ISSN 1875-9777. DOI 10.1016/j.stem.2012.03.007. PMID 22542159. 
  11. ↑ KIM, Jaehyup; HEMATTI, Peiman. Mesenchymal stem cell-educated macrophages: a novel type of alternatively activated macrophages. Experimental Hematology. 2009-12, roč. 37, čís. 12, s. 1445–1453. PMID: 19772890 PMCID: PMC2783735. Dostupné online [cit. 2019-01-17]. ISSN 1873-2399. DOI 10.1016/j.exphem.2009.09.004. PMID 19772890. 
  12. ↑ BROWN, J. M.; NEMETH, K.; KUSHNIR-SUKHOV, N. M. Bone marrow stromal cells inhibit mast cell function via a COX2-dependent mechanism. Clinical and Experimental Allergy: Journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 2011-4, roč. 41, čís. 4, s. 526–534. PMID: 21255158 PMCID: PMC3078050. Dostupné online [cit. 2019-01-17]. ISSN 1365-2222. DOI 10.1111/j.1365-2222.2010.03685.x. PMID 21255158. 
  13. ↑ KAY, Linda J.; YEO, Wilfred W.; PEACHELL, Peter T. Prostaglandin E2 activates EP2 receptors to inhibit human lung mast cell degranulation. British Journal of Pharmacology. 2006-4, roč. 147, čís. 7, s. 707–713. PMID: 16432506 PMCID: PMC1751511. Dostupné online [cit. 2019-01-17]. ISSN 0007-1188. DOI 10.1038/sj.bjp.0706664. PMID 16432506. 
  14. ↑ SPAGGIARI, Grazia Maria; CAPOBIANCO, Andrea; BECCHETTI, Stelvio. Mesenchymal stem cell-natural killer cell interactions: evidence that activated NK cells are capable of killing MSCs, whereas MSCs can inhibit IL-2-induced NK-cell proliferation. Blood. 2006-02-15, roč. 107, čís. 4, s. 1484–1490. PMID: 16239427. Dostupné online [cit. 2019-01-17]. ISSN 0006-4971. DOI 10.1182/blood-2005-07-2775. PMID 16239427. 
  15. ↑ RAFFAGHELLO, Lizzia; BIANCHI, Giordano; BERTOLOTTO, Maria. Human mesenchymal stem cells inhibit neutrophil apoptosis: a model for neutrophil preservation in the bone marrow niche. Stem Cells (Dayton, Ohio). 2008-1, roč. 26, čís. 1, s. 151–162. PMID: 17932421. Dostupné online [cit. 2019-01-17]. ISSN 1549-4918. DOI 10.1634/stemcells.2007-0416. PMID 17932421. 
  16. ↑ JIANG, Xiao-Xia; ZHANG, Yi; LIU, Bing. Human mesenchymal stem cells inhibit differentiation and function of monocyte-derived dendritic cells. Blood. 2005-05-15, roč. 105, čís. 10, s. 4120–4126. PMID: 15692068. Dostupné online [cit. 2019-01-17]. ISSN 0006-4971. DOI 10.1182/blood-2004-02-0586. PMID 15692068. 
  17. ↑ MA, S; XIE, N; LI, W. Immunobiology of mesenchymal stem cells. Cell Death and Differentiation. 2014-02, roč. 21, čís. 2, s. 216–225. PMID: 24185619 PMCID: PMC3890955. Dostupné online [cit. 2017-08-31]. ISSN 1350-9047. DOI 10.1038/cdd.2013.158. PMID 24185619. 
  18. ↑ REN, Guangwen; ZHANG, Liying; ZHAO, Xin. Mesenchymal stem cell-mediated immunosuppression occurs via concerted action of chemokines and nitric oxide. Cell Stem Cell. 2008-02-07, roč. 2, čís. 2, s. 141–150. PMID: 18371435. Dostupné online [cit. 2019-01-23]. ISSN 1875-9777. DOI 10.1016/j.stem.2007.11.014. PMID 18371435. 
  19. ↑ DI NICOLA, Massimo; CARLO-STELLA, Carmelo; MAGNI, Michele. Human bone marrow stromal cells suppress T-lymphocyte proliferation induced by cellular or nonspecific mitogenic stimuli. Blood. 2002-05-15, roč. 99, čís. 10, s. 3838–3843. PMID: 11986244. Dostupné online [cit. 2019-01-23]. ISSN 0006-4971. PMID 11986244. 
  20. ↑ a b AUGELLO, Andrea; TASSO, Roberta; NEGRINI, Simone Maria. Bone marrow mesenchymal progenitor cells inhibit lymphocyte proliferation by activation of the programmed death 1 pathway. European Journal of Immunology. 2005-5, roč. 35, čís. 5, s. 1482–1490. PMID: 15827960. Dostupné online [cit. 2019-01-23]. ISSN 0014-2980. DOI 10.1002/eji.200425405. PMID 15827960. 
  21. ↑ GLENNIE, Sarah; SOEIRO, Inês; DYSON, Peter J. Bone marrow mesenchymal stem cells induce division arrest anergy of activated T cells. Blood. 2005-04-01, roč. 105, čís. 7, s. 2821–2827. PMID: 15591115. Dostupné online [cit. 2019-01-23]. ISSN 0006-4971. DOI 10.1182/blood-2004-09-3696. PMID 15591115. 
  22. ↑ AGGARWAL, Sudeepta; PITTENGER, Mark F. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses. Blood. 2005-02-15, roč. 105, čís. 4, s. 1815–1822. PMID: 15494428. Dostupné online [cit. 2019-01-23]. ISSN 0006-4971. DOI 10.1182/blood-2004-04-1559. PMID 15494428. 
  23. ↑ CORCIONE, Anna; BENVENUTO, Federica; FERRETTI, Elisa. Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions. Blood. 2006-01-01, roč. 107, čís. 1, s. 367–372. PMID: 16141348. Dostupné online [cit. 2019-01-23]. ISSN 0006-4971. DOI 10.1182/blood-2005-07-2657. PMID 16141348. 
  24. ↑ MÉNDEZ-FERRER, Simón; MICHURINA, Tatyana V.; FERRARO, Francesca. Mesenchymal and haematopoietic stem cells form a unique bone marrow niche. Nature. 2010-08-12, roč. 466, čís. 7308, s. 829–834. PMID: 20703299 PMCID: PMC3146551. Dostupné online [cit. 2017-08-31]. ISSN 0028-0836. DOI 10.1038/nature09262. PMID 20703299. 
  25. ↑ SALGADO, Antonio J.; SOUSA, Joao C.; COSTA, Bruno M. Mesenchymal stem cells secretome as a modulator of the neurogenic niche: basic insights and therapeutic opportunities. Frontiers in Cellular Neuroscience. 2015-07-13, roč. 9. PMID: 26217178 PMCID: PMC4499760. Dostupné online [cit. 2017-08-31]. ISSN 1662-5102. DOI 10.3389/fncel.2015.00249. PMID 26217178. 
  26. ↑ NAUTA, Alma J.; WESTERHUIS, Geert; KRUISSELBRINK, Alwine B. Donor-derived mesenchymal stem cells are immunogenic in an allogeneic host and stimulate donor graft rejection in a nonmyeloablative setting. Blood. 2006-09-15, roč. 108, čís. 6, s. 2114–2120. PMID: 16690970. Dostupné v archivu pořízeném dne 04-06-2016. ISSN 0006-4971. DOI 10.1182/blood-2005-11-011650. PMID 16690970. (anglicky) 
  27. ↑ a b DING, Yunchuan; BUSHELL, Andrew; WOOD, Kathryn J. Mesenchymal Stem-Cell Immunosuppressive Capabilities: Therapeutic Implications in Islet Transplantation. Transplantation. 2010-02-15, roč. 89, čís. 3, s. 270–273. PMID: 20145515 PMCID: PMC4452939. Dostupné online [cit. 2017-08-31]. ISSN 0041-1337. DOI 10.1097/TP.0b013e3181c6ffbe. PMID 20145515. 
  28. ↑ LIM, Jung-Yeon; IM, Keon-Il; LEE, Eun-Sol. Enhanced immunoregulation of mesenchymal stem cells by IL-10-producing type 1 regulatory T cells in collagen-induced arthritis. Scientific Reports. 2016-06-01, roč. 6, čís. 1. Dostupné online [cit. 2017-08-31]. ISSN 2045-2322. DOI 10.1038/srep26851. (anglicky) 
  29. ↑ CHOI, Eun Wha; LEE, Hee Woo; SHIN, Il Seob. Comparative Efficacies of Long-Term Serial Transplantation of Syngeneic, Allogeneic, Xenogeneic, or CTLA4Ig-Overproducing Xenogeneic Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells on Murine Systemic Lupus Erythematosus. Cell Transplantation. 2016-06-08, roč. 25, čís. 6, s. 1193–1206. Dostupné online [cit. 2017-08-31]. DOI 10.3727/096368915X689442. 
  30. ↑ LEE, Jung Ho; JEON, Eun-Joo; KIM, Nayoun. The Synergistic Immunoregulatory Effects of Culture-Expanded Mesenchymal Stromal Cells and CD4+25+Foxp3+ Regulatory T Cells on Skin Allograft Rejection. PLOS ONE. 2013-08-05, roč. 8, čís. 8, s. e70968. Dostupné online [cit. 2017-08-31]. ISSN 1932-6203. DOI 10.1371/journal.pone.0070968. 
  31. ↑ TANG, Jincao; YANG, Renjie; LV, Ling. Transforming growth factor-β-Expressing Mesenchymal Stem Cells Induce Local Tolerance in a Rat Liver Transplantation Model of Acute Rejection. STEM CELLS. 2016-11-01, roč. 34, čís. 11, s. 2681–2692. Dostupné online [cit. 2017-08-31]. ISSN 1549-4918. DOI 10.1002/stem.2437. (anglicky) 
  32. ↑ ZANOTTI, L.; SARUKHAN, A.; DANDER, E. Encapsulated mesenchymal stem cells for in vivo immunomodulation. Leukemia. February 2013, roč. 27, čís. 2, s. 500–503. PMID: 22878604. Dostupné online [cit. 2017-08-31]. ISSN 1476-5551. DOI 10.1038/leu.2012.202. PMID 22878604. 

Externí odkazy

Média použitá na této stránce

Mesenchymal Stem Cell.jpg
Autor: Robert M. Hunt, Licence: CC BY 3.0
Mesenchymal Stem Cell