Micunobova reakce

Micunobova reakce je organická reakce, pomocí níž lze přeměnit alkoholy na mnoho jiných sloučenin, například estery, za použití trifenylfosfinu a azodikarboxylátu, například diethylazodikarboxylátu (DEAD) nebo diisopropylazodikarboxylátu (DIAD).^[1] Přestože se nejčastěji používají DIAD a DEAD, tak lze použít i mnohé jiné azodikarboxyláty, čímž se v některých případech usnadňuje provedení reakce a/nebo přečištění produktů tím, že je možné použít zásaditější nukleofily.

Reakci objevil japonský chemik Ojo Micunobu. Nejčastěji se začíná přidáváním fosfinu a azodikarboxylátu při -10 °C do rozpouštědla, obvykle tetrahydrofuranu nebo toluenu, dokud se nevytvoří bílá sraženina ylidu. Následně se přidá roztok alkoholu a nukleofilu a mnohdy se reakční směs zahřívá. Alkohol reaguje s fosfinem za vzniku dobré odcházející skupiny, u které dojde k převrácení stereoizomerie S_N2 mechanismem. Běžným vedlejším produktem je zde látka vznikající tehdy, když je odcházející skupina odštěpena azodikarboxylátem místo nukleofilu; k tomu dochází, pokud nukleofil není dostatečně kyselý nebo není dostatečně silným nukleofilem.

Tato reakce byla několikrát přezkoumána.^{[2][3][4][5][6]}

Mechanismus

Mechanismus Micunobovy reakce je poměrně složitý, identita jednotlivých meziproduktů a jejich vliv na reakci dosud není jistý.

Na začátku trifenylfosfin 2 nukleofilně reaguje s azodikarboxylátem 1 za vzniku betainu 3, který deprotonuje karboxylovou kyselinu 4 na meziprodukt 5. DEAD následně deprotonuje alkohol 6, z něhož se vytvoří alkoxid, který se následně může přeměnit na oxyfosfoniový ion 8. Poměry množství a vzájemné přeměny meziproduktů 8–11 jsou ovlivňovány pKa karboxylové kyseliny a polaritou rozpouštědla.^[7][8][9] V průběhu reakce se tvoří několik meziproduuktů obsahujících fosfor, avšak pouze reakce karboxylátového aniontu s meziproduktem 8 je produktivní reakcí, která vede ke vzniku konečného produktu 12 a trifenylfosfinoxidu 13.

Bylo zjištěno, že tvorba dvojice iontů 5 probíhá rychle. Vznik oxyfosfoniového meziproduktu 8 je pomalý a probíhá díky přítomnosti alkoxidu. Na rychlost reakce tak má největší vliv kyselost karboxylátu a solvatace.^[10]

Pořadí přidání reaktantů

Na průběh Micunobovy reakce může mít vliv i pořadí, v jakém jsou do reakční nádoby přidávány jednotlivé reaktanty. Nejčastěji se rozpustí alkohol, karboxylová kyselina a trifenylfosfin v tetrahydrofuranu (THF) nebo jiném vhodném rozpouštědle (například diethyletheru), směs se ochladí na 0 °C, pomalu se přidává DEAD rozpuštěný v THF a směs se několik hodin míchá při pokojové teplotě. Pokud reakce neproběhne, tak je vhodnější předpripravit betain, což se provede přidáním DEAD k trifenylfosfinu v THF při 0 °C, následným přimícháním alkoholu a nakonec karboxylové kyseliny.^[11]

Podobné reakce

S jinými nukleofily

Jako nukleofily lze při Micunobově reakci použít i jiné látky než karboxylové kyseliny. K úspěšnému provedení reakce musí mít nukleofil pKa menší než 15.

Obměny Micunobovy reakce

Za účelem usnadnění oddělení produktů a omezení tvorby odpadů bylo vyvinuto několik obměn původní Micunobocy reakce. V jedné z nich se používá trifenylfosfin navázaný na pryskyřici a di-terc-butylazodikarboxylát místo DEAD. Zoxidovanou trifenylfosfinovou pryskyřici lze odstranit filtrací a di-tert-butylazodikarboxylátový vedlejší produkt reakcí s kyselinou trifluoroctovou.^[17] Bruce H. Lipshutz vyvinul jako náhradu k DEAD di-(4-chlorobenzyl)azodikarboxylát (DCAD), při jehož použití může být hydrazinový vedlejší produkt snadno odstraněn filtrací a přeměněn zpět na DCAD.^[18]

Byla také popsána varianta, ve které byl DEAD použit v katalytickém množství, při ní bylo ovšem nutné použít stechiometrické množství (diacetoxyjod)benzenu, který oxidoval hydrazinový meziprodukt zpět na DEAD.^[19]

Další variantou je redoxně neutrální Micunobova reakce, při níž je použit fosforitý katalyzátor, který aktivuje substrát, zajišťuje obrácení konfigurace při nukleofilním ataku, a vznikající voda se při ní odstraňuje pomocí Deanovy–Starkovy aparatury.^[20]

S fosforanovými reaktanty

Trifenylfosfin a diethylazodikarboxylát lze při Micunobově reakci spojit do jednoho reaktantu, ylidu fosforanu. Dostatrčně účinné jsou jak (kyanomethylen)trimethylfosforan, tak i (kyanomethylen)tributylfosforan.^[21]

Ylid zde funguje jako jako redukční činidlo, tak jako zásada. Vedlejšími produkty jsou acetonitril 6) a trialkyfosfinoxid (8).

Využití

Micunobovu reakci lze použít na přípravu aryletherů:^[22]

(c) V8rik from en.wikipedia.org, CC BY-SA 3.0

Při této variantě se nepoužívá DEAD, protože je kvůli hydroxylové skupině příliš slabě kyselý, Místo toho se používá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (ADDP), u kterého je příslušný betainový meziprodukt silnější zásadou. Fosfinovým reaktantem je zde trifenylfosfin navázaný na polymer.

Micunobova reakce také nachází využití při přípravě chininu, kolchicinu, sarainu, morfinu, stigmatellinu, eudistominu, oseltamiviru, strychninu a nufaraminu.^[23]

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Mitsunobu reaction na anglické Wikipedii.

Externí odkazy

• Obrázky, zvuky či videa k tématu Micunobova reakce na Wikimedia Commons