NLRP1

NLRP1 se skládá z NACHT, LRR, FIIND, CARD domény a proteinů 1 obsahujících PYD domény u lidí.[1][2][3] NLRP1 byl prvním proteinem, který prokázal, že tvoří inflamasom.[4] NLRP1 je exprimován řadou buněčných typů, které jsou převážně krvetvorné. Nachází se ve žlázových epiteliálních strukturách včetně podšívky tenkého střeva, žaludku.[5] Polymorfismy NLRP1 jsou asociovány s extra-intestinálními projevy kůže v CD.[5] Nejvyšší exprese byla zjištěna v lidské kůži, psoriáze a vitiligu. Polymorfismy NLRP1 byly nalezeny u lupus erythematosus a u diabetes typu 1.[6] Bylo zjištěno, že varianty myší NLRP1 byly aktivovány při N-koncovém štěpení proteázou v letální faktoru antraxu.[7]

Funkce

Tento gen kóduje skupinu Ced-4 proteinů apoptózy. Skupina Ced-family obsahuje kaspázovou regresní doménu (CARD) a je známá jako klíčový mediátor programované buněčné smrti. Kódovaný protein obsahuje odlišný N-koncový pyrin podobný motiv, který se pravděpodobně podílí na interakcích protein-protein. Protein NLRP1 silně interaguje s kaspázou 2 a slabě s kaspázou 9. Bylo prokázáno, že nadměrná exprese tohoto genu indukuje apoptózu v buňkách. Pro tento gen bylo nalezeno několik alternativně sestřižených variant transkriptu kódujících odlišné isoformy, ale biologická platnost některých variant nebyla stanovena.[3]

Mechanismy aktivace

NLRP1 aktivuje antibakteriální imunitní odpověď. Antibakteriální imunitní odpověď kompenzuje ztrátu MAP kinázové odpovědi. Lidé produkují NLRP1, ale lidský NLRP1 je aktivován letálním faktorem. NLRP1 by mohl být aktivován proteolytickým štěpením, což vede k odstranění autoinhibičního PYD. Mechanismus aktivace NLRP1 a funkce v imunitě však není jednoznačný.[7]

Interakce

Bylo prokázáno, že NLRP1 interaguje s kaspázou 9[8][9] a APAF1.[8]

Varianty NLRP1 v myších

Myši mají tři paralogy genu Nlrp1 (Nlrp1a, b, c). Nlrp1c je pseudogen.[10] Myš s NLRP1B není aktivována mechanismem typu receptor-ligand. Varianty NLRP1B z určitých kmenů inbredních myší, BALB / c a 129, mohou být aktivovány letální faktorovou (LF) proteázou. Léčivá faktorová proteáza se produkuje a vylučuje od Bacillus anthracis, činidlo antraxu.[11] Spolu s protektivním antigenem (PA) vytváří LF bipartitní toxin, Lethal Toxin. Úloha PA je tvořit translokační kanál, který dodává LF do cytosolu hostitelské buňky, kde LF hraje roli v imunitní odpovědi štěpením a inaktivací MAP kináz.[12][13] LF také přímo štěpí NLRP1B proximálně k jeho N-konci, je nezbytný pro tvorbu inflamazomu NLRP1B a aktivaci CASP1.[14] Aktivace zánětlivých odpovědí závislých na NLRP1B se objevuje v obraně hostitele mechanismem, jako je IL-1β a neutrofily.[15][16] NLRP1B může fungovat jako senzor bakteriálních proteáz, imunitní odpovědi jsou specificky aktivovány virulentními faktory.[17][18]

Není jasné, jaké podněty by mohly aktivovat NLRP1A, další známý funkční myší paralog NLRP1. Studie identifikovala myš, která nesla v NLRP1A (Q593P) mutaci, která aktivovala zánětlivou reakci, inflamazóm. Mechanismus aktivace NLRP1A wild typu je nejasný.[19]

Reference

  1. ↑ THORPE, Karen L.; ABDULLA, Sarah; KAUFMAN, Jim. Phylogeny and structure of theRING3 gene. Immunogenetics. 1996-09-01, roč. 44, čís. 5, s. 391–396. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1432-1211. DOI 10.1007/BF02602785. (anglicky) 
  2. ↑ BURNS, Kimberly; MARTINON, Fabio; TSCHOPP, Jürg. NALPs: a novel protein family involved in inflammation. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2003-02, roč. 4, čís. 2, s. 95–104. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1471-0080. DOI 10.1038/nrm1019. (anglicky) 
  3. ↑ a b NLR family pyrin domain containing 1 (NLRP1; NALP1); NLRP3 (NALP3). Science-Business eXchange. 2009-06, roč. 2, čís. 23, s. 947–947. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1945-3477. DOI 10.1038/scibx.2009.947. 
  4. ↑ VANCE, Russell E.; DAUGHERTY, Matthew D.; HO, Alvin M. Functional and Evolutionary Analyses Identify Proteolysis as a General Mechanism for NLRP1 Inflammasome Activation. PLOS Pathogens. 2016-12-07, roč. 12, čís. 12, s. e1006052. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1553-7374. DOI 10.1371/journal.ppat.1006052. PMID 27926929. (anglicky) 
  5. ↑ a b KUMMER, J. Alain; BROEKHUIZEN, Roel; EVERETT, Helen. Inflammasome components NALP 1 and 3 show distinct but separate expression profiles in human tissues suggesting a site-specific role in the inflammatory response. The Journal of Histochemistry and Cytochemistry: Official Journal of the Histochemistry Society. 2007-5, roč. 55, čís. 5, s. 443–452. PMID: 17164409. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 0022-1554. DOI 10.1369/jhc.6A7101.2006. PMID 17164409. 
  6. ↑ GRANDEMANGE, Sylvie; SANCHEZ, Elodie; LOUIS-PLENCE, Pascale. A new autoinflammatory and autoimmune syndrome associated with NLRP1 mutations: NAIAD (NLRP1-associated autoinflammation with arthritis and dyskeratosis). Annals of the Rheumatic Diseases. 2017-7, roč. 76, čís. 7, s. 1191–1198. PMID: 27965258. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1468-2060. DOI 10.1136/annrheumdis-2016-210021. PMID 27965258. 
  7. ↑ a b CHAVARRÍA-SMITH, Joseph; MITCHELL, Patrick S.; HO, Alvin M. Functional and Evolutionary Analyses Identify Proteolysis as a General Mechanism for NLRP1 Inflammasome Activation. PLoS pathogens. 2016-12, roč. 12, čís. 12, s. e1006052. PMID: 27926929 PMCID: PMC5142783. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1553-7374. DOI 10.1371/journal.ppat.1006052. PMID 27926929. 
  8. ↑ a b CHU, Z. L.; PIO, F.; XIE, Z. A novel enhancer of the Apaf1 apoptosome involved in cytochrome c-dependent caspase activation and apoptosis. The Journal of Biological Chemistry. 2001-03-23, roč. 276, čís. 12, s. 9239–9245. PMID: 11113115. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 0021-9258. DOI 10.1074/jbc.M006309200. PMID 11113115. 
  9. ↑ HLAING, T.; GUO, R. F.; DILLEY, K. A. Molecular cloning and characterization of DEFCAP-L and -S, two isoforms of a novel member of the mammalian Ced-4 family of apoptosis proteins. The Journal of Biological Chemistry. 2001-03-23, roč. 276, čís. 12, s. 9230–9238. PMID: 11076957. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 0021-9258. DOI 10.1074/jbc.M009853200. PMID 11076957. 
  10. ↑ SASTALLA, Inka; CROWN, Devorah; MASTERS, Seth L. Transcriptional analysis of the three Nlrp1 paralogs in mice. BMC genomics. 2013-03-18, roč. 14, s. 188. PMID: 23506131 PMCID: PMC3641005. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1471-2164. DOI 10.1186/1471-2164-14-188. PMID 23506131. 
  11. ↑ BOYDEN, Eric D.; DIETRICH, William F. Nalp1b controls mouse macrophage susceptibility to anthrax lethal toxin. Nature Genetics. 2006-2, roč. 38, čís. 2, s. 240–244. PMID: 16429160. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1061-4036. DOI 10.1038/ng1724. PMID 16429160. 
  12. ↑ TURK, Benjamin E. Manipulation of host signalling pathways by anthrax toxins. The Biochemical Journal. 2007-03-15, roč. 402, čís. 3, s. 405–417. PMID: 17313374. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1470-8728. DOI 10.1042/BJ20061891. PMID 17313374. 
  13. ↑ MOAYERI, Mahtab; LEPPLA, Stephen H. Cellular and systemic effects of anthrax lethal toxin and edema toxin. Molecular Aspects of Medicine. 2009-12, roč. 30, čís. 6, s. 439–455. PMID: 19638283 PMCID: PMC2784088. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1872-9452. DOI 10.1016/j.mam.2009.07.003. PMID 19638283. 
  14. ↑ CHAVARRÍA-SMITH, Joseph; VANCE, Russell E. Direct proteolytic cleavage of NLRP1B is necessary and sufficient for inflammasome activation by anthrax lethal factor. PLoS pathogens. 2013, roč. 9, čís. 6, s. e1003452. PMID: 23818853 PMCID: PMC3688554. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1553-7374. DOI 10.1371/journal.ppat.1003452. PMID 23818853. 
  15. ↑ TERRA, Jill K.; COTE, Christopher K.; FRANCE, Bryan. Cutting edge: resistance to Bacillus anthracis infection mediated by a lethal toxin sensitive allele of Nalp1b/Nlrp1b. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 2010-01-01, roč. 184, čís. 1, s. 17–20. PMID: 19949100 PMCID: PMC2811128. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1550-6606. DOI 10.4049/jimmunol.0903114. PMID 19949100. 
  16. ↑ MOAYERI, Mahtab; CROWN, Devorah; NEWMAN, Zachary L. Inflammasome sensor Nlrp1b-dependent resistance to anthrax is mediated by caspase-1, IL-1 signaling and neutrophil recruitment. PLoS pathogens. 2010-12-09, roč. 6, čís. 12, s. e1001222. PMID: 21170303 PMCID: PMC3000361. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1553-7374. DOI 10.1371/journal.ppat.1001222. PMID 21170303. 
  17. ↑ DE ZOETE, Marcel R.; BOUWMAN, Lieneke I.; KEESTRA, A. Marijke. Cleavage and activation of a Toll-like receptor by microbial proteases. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011-03-22, roč. 108, čís. 12, s. 4968–4973. PMID: 21383168 PMCID: PMC3064367. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1091-6490. DOI 10.1073/pnas.1018135108. PMID 21383168. 
  18. ↑ SARRIS, Panagiotis F.; DUXBURY, Zane; HUH, Sung Un. A Plant Immune Receptor Detects Pathogen Effectors that Target WRKY Transcription Factors. Cell. 2015-05-21, roč. 161, čís. 5, s. 1089–1100. PMID: 26000484. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1097-4172. DOI 10.1016/j.cell.2015.04.024. PMID 26000484. 
  19. ↑ MASTERS, Seth L.; GERLIC, Motti; METCALF, Donald. NLRP1 inflammasome activation induces pyroptosis of hematopoietic progenitor cells. Immunity. 2012-12-14, roč. 37, čís. 6, s. 1009–1023. PMID: 23219391 PMCID: PMC4275304. Dostupné online [cit. 2019-02-08]. ISSN 1097-4180. DOI 10.1016/j.immuni.2012.08.027. PMID 23219391. 

Externí odkazy