Negišiovo párování

Negišiovo párování je organická reakce, druh křížového párování. Používají se při ní organické halogenidy nebo trifláty, které reagují s organozinkovými sloučeninami za tvorby vazeb uhlík–uhlík. Katalyzátory jsou obvykle založeny na Pd⁰, lze však také použít nikl.^[1][2] Katalyzátory založené na niklu mohou obsahovat Ni⁰ i Ni^II; jako příklady mohou být uvedeny Ni(PPh₃)₄, Ni(acac)₂ a Ni(COD)₂.^[3][4][5]

• Odstupující skupinou X je obvykle chlorid, bromid nebo jodid, i když může jít také o triflátovou nebo acetyloxy skupinu. Pokud X = Cl, tak reakce zpravidla probíhají pomalu.
• Organický zbytek R = alkenyl, aryl, allyl, alkynyl nebo propargyl.
• Halogenem X' v organozinkové sloučenině může být chlor, brom či jod a organickým zbytkem R' alkenyl, aryl, allyl, alkyl, benzyl či homoallyl, případně homopropargyl.
• Kov M v katalyzátoru je nikl nebo palladium
• Ligand L v molekule katalyzátoru může být trifenylfosfin, dppe, BINAP nebo chiraphos

Palladiové katalyzátory mívají oproti niklovým vyšší výtěžnosti a lze s nimi použít více různých funkčních skupin.

Negišiova párování jsou častými součástmi totálních syntéz, kde umožňuje selektivní tvorbu vazeb C-C mezi složitými syntetickými meziprodukty. Touto reakcí lze provést párování sp³, sp² a sp uhlíků, což je u párování katalyzovaných palladiem neobvyklé. Organozinkové sloučeniny jsou citlivé na vlhkost a vzduch, takže se Negišiovy reakce musí provádět za nepřítomnosti kyslíku a vody, což omezuje jejich využití oproti jiným reakcím (například Suzukiově). Organické sloučeniny zinku mají ovšem vyšší reaktivitu než organostannany a organoborany, reakční časy jsou tak kratší.

Tuto reakci objevil Eiči Negiši, který získal v roce 2010 Nobelovu cenu za chemii za její objev a rozpracování.

Negiši se svými spolupracovníky původně zkoumal párování organohlinitých sloučenin, kde jako katalyzátory sloužily nikl a palladium, zjistil že nikl způsobuje zánik stereospecifity, zatímco palladium nikoliv.^[6] Po výměně organohlinitých reaktantů za organozinkové byly popsány reakce katalyzované komplexy Pd, což vedlo k dosud používaným reakčním podmínkám.^[7]

Mechanismus

Mechanismus Negišiovy párovací reakce začíná oxidací Pd⁰ na Pd^II oxidační adiční reakcí s organohalogenidem.^[8] Do tohoto kroku je možné zapojit aryl-, vinyl-, alkynyl- a acylhalogenidy, acetáty i trifláty, přičemž rychlost reakce klesá v řadě I > OTf > Br >> Cl.^[9]

Přesná podoba mechanismu není známa, jsou zde však dvě pravděpodobné možnosti. Jedna z nich vede přes mechanismus podobný S_N2 reakci způsobující obrácení stereochemie. Druhý mechanismus je soustředěný a stereochemii zachovává.

I když jde o cis-adice, tak se palladnatý komplex rychle izomerizuje na trans-komplex.^[10]

Následuje transmetalace, kdy organozinečnatá sloučenina zamění organický substituent v palladnatém komplexu za halogenid, čímž se vytvoří trans-palladnatý komplex a halogenid zinku. Organozinkové substráty mohou obsahovat arylové, vinylové, allylové, benzylové, homoallylové i homopropargylové.^[8] Transmetalace je obvykle krokem určujícím rychlost reakce; tato část není mechanisticky zcela pochopena , i když byly provedeny studie na toto téma. Bylo zjištěno, že alkylzinkové sloučeniny musí před transmetalací vytvoří zinečnatany, zatímco arylzinky nikoliv.^[11] Jako reaktivní činidla lze použít ZnXR i ZnR₂, zinek upřednostňuje čtyřkoordinované komplexy, takže komplexy, kde je rozpouštědlo koordinováno na Zn, jako je ZnXR(rozpouštědlo)₂ nelze vyloučit.^[12] Studie naznačují, že se vytváří rovnováha mezi cis- a trans-bisalkylpalladiovými komplexy, ovšem jediným produktivním meziproduktem je cis.komplex.^[13][14]

Posledním krokem katalytického cyklu Negišiova párování je redukční eliminace, která pravděpodobně zahrnuje trojkoordinovaný přechodný stav a vede ke konečnému produktu a obnově katalyzátoru. Pro průběh tohoto kroku je nutné, aby se předtím vytvořil cis-alkylpalladnatý komplex.^[15]

Jako výchozí materiál lze použít organozinečnaté halogenidy i diorganozinkové sloučeniny. U první z těchto skupin transmetalacemi vznikají cis-adukty typu R-Pd-R', což vede k rychlé redukční eliminaci, zatímco u druhé trans-adukty musejí nejprve projít pomalou trans-cis izomerizací.^[13]

Častou vedlejší reakcí je homopárování. V jednom modelovém systému bylo způsobováno transmetalací mezi diarylkovovým meziproduktem a arylkovovým halogenidem:^[16]

Ar–Pd–Ar' + Ar'–Zn–X → Ar'–Pd–Ar' + Ar–Zn–X

Ar'–Pd–Ar' → Ar'–Ar' + Pd⁰ (homopárování)

Ar–Zn–X + H₂O → Ar–H + HO–Zn–X (reakce probíhající společně s dehalogenací)

Systémy katalyzované niklem mohou fungovat na základě jiných mechanismuů. Na rozdíl od palladia, které se vyskytuje pouze jako Pd⁰ nebo Pd^II, obsahují systémy založené na niklu, kov ve více různých oxidačních číslech.^[17] Základní kroky jsou v obou případech podobné: oxidační adice, transmetalace a redukční eliminace. U obou systému se také vyskytují rušivé β-hydridové eliminace a oxidační adice alkylových elektrofilů jsou obtížné.^[18]

U neaktivovaných alkylových elektrofilů je jedním z možných mechanismů ten, který začíná transmetalací. Alkylzinková sloučenina zde nejprve vyvolá transmetalační reakci s niklovým katalyzátorem, po níž nikl odštěpí halogen z alkylhalogenidu za tvorby alkylového radikálu a oxidace niklu po navázání tohoto radikálu.^[19]

Důležitým faktorem pro úplnost popisu mechanismu křížových párování katalyzovaných niklem je to, že redukční eliminace je snadná u niklitých sloučenin, avšak obtížná u nikelnatých, což bylo dokázáno izolací nikelnatého komplexu Ni(PEt₃)₂(Me)(o-tolyl), u kterého nebyla redukční eliminace dostatečně rychlá na to, aby tato sloučenina prošla příslušným reakčním krokem.^[20]

Rozsah

Negišiovo párování bylo použito na následující syntézy:

• nesymetrických 2,2'-bipyridinů z 2-brompyridinu za katalýzy tetrakis(trifenylfosfin)palladiem,^[21]
• bifenylu z o-tolylchloridu zinečnatého a o-jodotoluenu za katalýzy tetrakis(trifenylfosfin)palladiem,^[22]
• hexadeka-5,7-dienu z dec-1-ynu a (Z)-1-hexenyljodidu.^[23]

Na jeho přípravu byla použita Negišiova párovací reakce:^[24]

(c) V8rik from en.wikipedia.org, CC BY-SA 3.0

hexajodbenzenu, diferrocenylzinku a tris(dibenzylidenaceton)dipalladia (jako katalyzátoru) v tetrahydrofuranu. Dosažená výtěžnost činila pouze 4 %, což naznačuje výrazné rušivé vlivy okolo arylového jádra.

U novější obdoby bylo nejprve palladium oxidováno halogenketonem (šlo o 2-chlor-2-fenylacetofenon) 1 a vzniklý komplex OPdCl poté mohl reagovat jak s organozinkovou 2, tak i s organocínovou sloučeninou 3 v dvojité transmetalaci:^[25]

(c) V8rik from en.wikipedia.org, CC BY-SA 3.0

Podmínky využívané v současnosti poskytují velmi široký rozsah použitelných funkčních skupin a heteroaromatických jader a probíhají při pokojové teplotě nebo v její blízkosti.^[26]

Jako příklady Negišiových reakcí katalyzovaných niklem lze uvést sp²-sp², sp²-sp³ a sp³-sp³ systémy. V prvním zkoumaném případě šlo o křížové párování arylu s arylemm kde jako katalyzátor sloužil Ni(PPh₃)₄ vytvářený redukcí Ni(acac)₂ pomocí PPh3 a (i-Bu)₂AlH.^[27]

Byly také vyvinuty varianty umožňující párování arylů s alkenyly. V jedné z nich, kterou vyvinuli Paul Knochel et al, reagovaly arylzinečnaté bromidy s vinyltrifláty a vinylhalogenidy.^[28]

Reakce typu sp³-sp³ jsou často obtížné; přidáním nenasycených ligandů se skupinami odtahujícími elektrony, sloužícími jako kokatalyzátory, lze výtěžnosti zlepšit. Předpokládá se, že přidání koordinace na nenasycený ligand způsobí převahu redukční eliminace nad β-hydridovou eliminací.^[29][30] Tento postup lze použít i u některých alkyl-arylových systémů.^[31]

Je popsáno i několik asymetrických variant; v řadě z nich se používají Pyboxové ligandy.^[32][33][34]

Průmyslová využití

Negišiho párování se v průmyslu nevyužívá tak často jako Suzukiova a Heckova reakce, protože potřebné organozinkové sloučeniny jsou citlivé vůči vzduchu a vodě.^[35][36] V roce 2003 bylo Negišiovo párování použito při výrobě PDE472, inhibitoru fosfodiesterázy 4D, používaného na léčbu astmatu.^[37] Negišiovo párování je alternativou k Suzukiově reakci, poskytuje lepší výtěžnost benzodioxazolového meziproduktu, která při použití 4,5 kg reaktantů činí 73 %.^[38]

V totálních syntézách

I když se Negišiovo párování, v důsledku citlivosti na vodu a vzduch, v průmyslu používá málo, tak má využití při totálních syntézách přírodních látek. Vyšší reaktivita oproti ostatním křížovým párováním mu dává vhodnost pro spojování složitých meziproduktů.^[8] Zinek je také ve srovnání s ostatními kovy, jako je cín používaný ve Stilleově reakci, šetrnější k životnímu prostředí. Negišiovo párování nebylo používáno tak často jako Stilleoco či Suzukiovo, získalo však významná využití v organické syntéze.^[39] Jeho výraznou nevýhodou je kromě citlivosti na vodu a vzduch také užší spektrum použitelných funkčních skupin v porovnání s jinými křížovými párováními.^[40]

(−)-stemoamid je látka vyskytující se v extraktech z kořenů stemony hlíznaté (‘’Stemona tuberosa’’) Používá se v čínském a japonském lidovém léčitelství na léčbu nemocí dýchací soustavy, také funguje jako anthelmintikum. Do jeho syntézy byla zahrnuta Negišiova párovací reakce.^[41] Během této reakce se tvořila sp³-sp² vazba C-C mezi β,γ-nenasyceným esterem a dienem 4 za vzniku produktu 5 se 78% výtěžností. Stereoselektivní totální syntéza (−)-stemoamidu byla provedena v 1 krocích s celkovou výtěžností 20 %.

Negišiovo párování bylo rovněž zahrnuto do totální syntézy pumiliotoxinu B, jedu obsaženého v žabách rodu Dendrobates. Pumiliotoxiny narušují činnost vápníkových kanálů,xož vede k poruchám činnosti svalů.^[42] V závěrečné části syntézy pumiliotoxinu B bylo použito párování homoallylového sp³ uhlíku na zinečnatém alkylidenindolizidinu 6 s E-vinyljodidem 7 s 51% výtěžností. Po odstranění chránicí skupiny byl získán konečný produkt.^[43]

Kyselina δ-trans-tokotrienolová, izolovaná z rostliny Chrysochlamys ulei působí jako inhibitor DNA polymerázy β (pol β), opravující DNA odštěpováním bází. Její inhibice zvyšuje cytotoxicitu , což vede k nižším účinným dávkám cytostatik. Negišiho párování zde spojuje sp³ homopropargylový zinkový reaktant 8 s sp² vinyljodidem 9.^[44] Reakce probíhá kvantitativně.

Sean W. Smith a Gregory C. Fu použili tento postup k párování sekundárních nukleofilů se sekundárními alkylovými elektrofily k syntéze α-cembra-2,7,11-trien-4,6-diolu, sloučeniny vykazující protinádorovou aktivitu. Dosáhli přitom s použitím gramových množství reaktantů 61% výtěžnosti při navazování isopropylové skupiny. Uvedený postup lze použít di k zavádění dalších alkylových skupin.^[45]

Použití Negiošova párování katalyzovaného niklem při totální syntéze karolaktonu; výtěžnost dosáhla 82 .^[46]

Příprava organozinkových prekurzorů

Alkylzinková činidla lze získat reakcemi příslušných alkylbromidů s jodem v dimethylacetamidu (DMAC).^[47] Jod zde aktivuje zinek vůči nukleofilní adici.

Arylzinkové sloučeniny se dají připravit za mírných podmínek přes meziprodukty podobné Grignardovým činidlům.^[48]

${\displaystyle {\begin{matrix}{}\\{\ce {Ar-I->[{\begin{matrix}{\ce {iPrMgCl}}\\{\text{THF}}\end{matrix}}][{\ce {ZnBr2}}]Ar-ZnBr}}\end{matrix}}}$

Organické sloučeniny zinku mohou být tvořeny na místě a zapojeny do jednonádobových syntéz.^[49]

Odkazy

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Negishi coupling na anglické Wikipedii.

Související články

• CPhos
• Heckova reakce
• Suzukiova reakce

Externí odkazy

• Obrázky, zvuky či videa k tématu Negišiovo párování na Wikimedia Commons
• Negišiovo párování na www.organic-chemistry.org