Nepřekládaná oblast

Struktura mRNA s vyznačenými 5' a 3' nepřekládanými oblastmi (žlutě a filově)

Nepřekládaná oblast (untranslated region, UTR) je v molekulární biologii oblast mRNA, která není překládána do proteinů. Nepřekládané oblasti jsou na 5' i 3' konci mRNA a u mRNA eukaryotních organismů typicky ohraničeny 5'čepičkou a 3' poly(A) koncem.

I když nepřekládaná oblast není translatována do proteinu, může mít řadu regulačních funkcí, například určovat, kdy bude docházet k translaci, případně určovat stabilitu celé mRNA.

5' nepřekládaná oblast (5' UTR)

Bakteriální SAM riboswitch. Vazba ligandu do riboswitche reguluje translaci mRNA.

5' nepřekládaná oblast začíná na první nukleotidu mRNA a končí na posledním nukleotidem před počátkem translace. 5'UTR často nese regulační oblasti a u prokaryot většinou obsahuje vazebné místo pro ribozom, takzvanou Shine-Delgarnova sekvence. U eukaryot má 5' UTR medián délky kolem 150 nukleotidů, ale může být dlouhý i několik tisíc bází. Některé viry mají neobvykle dlouhé a strukturované 5'UTR, které umožňují regulovat genovou expresi (viz IRES). Obecně platí, že silně překládané mRNA mají krátké 5'UTR s nízkým obsahem GC-párů a bez výrazné sekundární struktury; mRNA s výraznou regulací, tkáňově specifické nebo zodpovědné za regulaci vývoje mají naopak dlouhé a strukturované 5'UTR oblasti.[1]

mRNA kódované jedním genem se mohou lišit ve svých 5'UTR, pokud dojde k alternativnímu splicingu molekuly pre-mRNA nebo alternativnímu výběru počátku transkripce, a tedy nést různé regulační oblasti pro jednu kódující oblast. Řada lidských nemocí je spojována s mutacemi v 5'UTR, například rakovina prsu, dědičná trombocytémie a řada dalších.[2]

Některé významné regulační oblasti na 5' UTR:

  • Vazebné místa pro proteiny, které ovlivňují stabilitu mRNA nebo translaci, například iron response element, regulující některé mRNA v závislosti na přítomnosti železa.
  • Riboswitch, oblast RNA schopná vázat malý ligand a v závislosti na vazbě regulovat překlad mRNA.
  • Sekvence aktivující, nebo inhibující počátek translace
  • Nevyštěpené introny, které mohou regulovat jaderný export mRNA. Většinou mRNA není exportována z jádra, dokud nejsou vyštěpeny všechny introny, přítomnost některých intronů naopak může vyvolat export RNA alternativní dráhou.[3]
  • G-kvadruplex (struktura známá spíše z DNA jako součást telomer) tvořící pevnou sekundární strukturu blokující kanonickou iniciaci translace.[4] Může ovšem stimulovat translaci alternativními mechanismy, například zesilovat účinnost struktury IRES.[5]
  • Otevřené čtecí rámce ((ORF)), které mohou potenciálně kódovat jiný protein nebo peptid, než je ten, který mRNA kóduje ve svém hlavním ORF. Peptid z čtecího rámce předcházejícího tomu hlavnímu může regulovat elongační nebo terminační fázi translace.

3' nepřekládaná oblast (3' UTR)

3' nepřekládaná oblast v mRNA začíná bezprostředně za stop kodonem a často obsahuje řadu regulačních elementů. mRNA na 3' konci většinou dále pokračuje poly(A) koncem. Délka 3'UTR u savců se pohybuje mezi 80 a 4000 nukleotidy, typická délka je kolem 800 nukleotidů. Jejich délka tedy bývá delší, než v případě 5' UTR. mRNA s větší délkou jsou výrazně méně překládány do proteinů. Předpokládá se, že důvodem je větší pravděpodobnost výskytu míst vazby miRNA.

Regulační oblasti na 3'UTR ovlivňují polyadenylaci, efektivitu translace, lokalizaci mRNA a stabilitu RNA. Kromě sekvence 3'UTR závisí i na její délce a sekundární struktuře. Regulační mechanismy na 3'UTR dále zpřesňují kontrolu nad mRNA.

Některé významné regulační oblasti:

  • Vazebná místa pro regulační proteiny a mikroRNA, které mohou vyvolat silencing RNA
  • Nevyštěpené introny, i když v porovnáním s 5' UTR jsou výrazně vzácnější.[6] V případě intronů v 3' UTR dochází často k degradaci RNA způsobené mechanismem nonsense-mediated decay. Podle in silico analýz se také zdá, že introny v 3' UTR často obsahují cíle pro microRNA, a jsou tedy cílem RNA silencingu.[7]
  • Oblasti regulující polyadenylaci
  • Oblasti ovlivňující stabilitu RNA
    • AU-bohaté oblasti (AU-rich element, ARE) ovlivňující stabilitu mRNA. Jsou dlouhé 50-150 pází o obsahují kopie sekvence "AUUUA" nebo její modifikace. Proteiny vázající ARE (ARE-BP) jsou obvykle zodpovědné za degradaci mRNA nesoucí ARE, a jsou aktivovány řadou vnitrobuněčných nebo externích stimulů. AU-bohaté oblasti patří mezi nejlépe prozkoumané 3' elementy, které se nachází v mRNA cytokinů, růstových faktorů, tumor supresorových genů, protoonkogenů a proteinů regulujících buněčný cyklus
    • iron response element, který je destabilizující a vyvolává degradaci RNA, pokud není vázán specifickými proteiny (hlavní roli hraje akonitáza)
  • sekvence řídící polyadenylaci, která může probíhat i v cytoplasmě a regulovat životnost mRNA a účinnost překladu mRNA. Ve většině případů určuje výběr místa pro počátek polyadenylace v jádře sekvence "jaderném polyadenylační signál" (AAUAAA). V některých případech, například při rané fázi vývoje dochází k cytoplasmatické polyadenylaci řízené specifickým signálem ("CPE", s konsenzem UUUUUUAU)
  • Oblasti vázané cytoskeletem, proteiny transportujícími do jádra nebo ven, případně dalšími proteiny určujícími buněčnou lokalizaci

Reference

V tomto článku byly použity překlady textů z článků Five prime untranslated region na anglické Wikipedii a Three prime untranslated region na anglické Wikipedii.

  1. ↑ KOCHETOV, AV.; ISCHENKO, IV.; VOROBIEV, DG., et al. Eukaryotic mRNAs encoding abundant and scarce proteins are statistically dissimilar in many structural features.. FEBS Lett. Dec 1998, roč. 440, čís. 3, s. 351–5. PMID 9872401. 
  2. ↑ CHATTERJEE, Sangeeta, Pal, Jayanta K. Role of 5′- and 3′-untranslated regions of mRNAs in human diseases. Biology of the Cell. 2009-05-01, roč. 101, čís. 5, s. 251–262. DOI 10.1042/BC20080104. 
  3. ↑ CENIK, Can, Chua, Hon Nian; Zhang, Hui; Tarnawsky, Stefan P.; Akef, Abdalla; Derti, Adnan; Tasan, Murat; Moore, Melissa J.; Palazzo, Alexander F.; Roth, Frederick P.; Snyder, Michael. Genome Analysis Reveals Interplay between 5′UTR Introns and Nuclear mRNA Export for Secretory and Mitochondrial Genes. PLoS Genetics. 2011, roč. 7, čís. 4, s. e1001366. DOI 10.1371/journal.pgen.1001366. 
  4. ↑ BEAUDOIN, JD.; PERREAULT, JP. 5'-UTR G-quadruplex structures acting as translational repressors.. Nucleic Acids Res. Nov 2010, roč. 38, čís. 20, s. 7022–36. DOI 10.1093/nar/gkq557. PMID 20571090. 
  5. ↑ MORRIS, Mark J., Negishi, Yoichi; Pazsint, Cathy; Schonhoft, Joseph D.; Basu, Soumitra. An RNA G-Quadruplex Is Essential for Cap-Independent Translation Initiation in Human VEGF IRES. Journal of the American Chemical Society. 2010-12-22, roč. 132, čís. 50, s. 17831–17839. DOI 10.1021/ja106287x. 
  6. ↑ CENIK, Can, Derti, Adnan; Mellor, Joseph C; Berriz, Gabriel F; Roth, Frederick P. Genome-wide functional analysis of human 5' untranslated region introns. Genome Biology. 2010-01-01, roč. 11, čís. 3, s. R29. DOI 10.1186/gb-2010-11-3-r29. 
  7. ↑ TAN, S.; GUO, J.; HUANG, Q.; CHEN, X.; LI-LING, J.; LI, Q.; MA, F. Retained introns increase putative microRNA targets within 3' UTRs of human mRNA.. FEBS Lett. 2007, s. 1081-6. DOI 10.1016/j.febslet.2007.02.009. PMID 17320082. (anglicky) 

Literatura

  • BARRETT, Lucy W., Fletcher, Sue; Wilton, Steve D. Regulation of eukaryotic gene expression by the untranslated gene regions and other non-coding elements. Cellular and Molecular Life Sciences. 2012, roč. 69, čís. 21, s. 3613–3634. DOI:10.1007/s00018-012-0990-9.
  • CHATTERJEE, Sangeeta, Pal, Jayanta K. Role of 5′- and 3′-untranslated regions of mRNAs in human diseases. Biology of the Cell. 2009-05-01, roč. 101, čís. 5, s. 251–262. DOI:10.1042/BC20080104.

Související články

Média použitá na této stránce

MRNA structure.svg
Diagramatic structure of a typical human protein coding mRNA including the untranslated regions (UTRs).It is drawn approximately to scale. The cap is only one modified base, average en:5' UTR length 170, en:3' UTR 700.