Nukleofilní acylová substituce

Nukleofilní acylová substituce je pojem označující skupinu substitučních reakcí, při kterých reagují nukleofily se sloučeninami obsahujícími acylové skupiny. Nukleofil, jako například alkohol, amin nebo enolát, vyvolává odštěpení acylové skupiny (například z acylhalogenidu, amidu nebo esteru). Produktem je karbonylová sloučenina, ve které nukleofil nahradil odcházející skupinu původní acylové sloučeniny. Acylové sloučeniny reagují s mnoha různými nukleofily a protože konkrétní produkt může být závislý na druhu použité acylové aloučeniny a nukleofilu, tak lze tímto způsobem připravit velké množství sloučenin.

Mechanismus

Karbonylové sloučeniny reagují s nukleofily adičním mechanismem: nukleofil atakuje karbonylový uhlík za vzniku čtyřstěnného meziproduktu. Tento krok je možné urychlit okyselením reakční směsi, které vede ke zvýšení elektrofility karbonylové skupiny, nebo přidáním zásady, čímž se nukleofil stane více aniontovým a tím i reaktivnějším. V závislosti na pH v reakčním prostředí může být meziproduktem alkohol nebo alkoxid.

V meziproduktu se nachází substituent, který je navázán na centrální uhlík a může se stát odcházející skupinou. Meziprodukt se po svém vzniku přemění na konečný produkt za obnovení karbonylové skupiny a odštěpení odcházející skupiny při eliminační reakci. Výsledkem tohoto procesu je nahrazení odcházející skupiny nukleofilem způsobem odpovídajícím stavu, kdy by meziprodukt neobsahoval karbonylovou skupinu. Oba kroky jsou vratné a mezi produkty bude vždy převažovat lepší nukleofil a k tomu, aby měla tato reakce význam, tak musí být odcházející skupina špatným nukleofilem.

V kyselém prostředí

V kyselém prostředí je karbonylová skupina acylové sloučeniny 1 protonována, což ji aktivuje vůči nukleofilním atakům. Ve druhém kroku je protonovaný karbonyl 2 atakován nukleofilem (H−Z) za vzniku tetraedrického meziproduktu 3. Přenos protonu z nukleofilu (Z) na odcházející skupinu (X) vede ke vzniku meziproduktu 4, který odštěpuje protonovanou odcházející skupinu (H−X) a vytváří tak protonovanou karbonylovou sloučeninu 5. Z té deprotonací vzniká konečný produkt 6. Nukleofilní acylové substituce se považují za kysele katalyzované reakce, protože při posledním kroku dochází k odštěpení protonu. Nukleofil se v kyselém prostředí obvykle vyskytuje v protonované formě (H-Z namísto Z).

Mechanismus kysele katalyzované nukleofilní acylové substituce

V zásaditém prostředí

zásaditém prostředí nukleofil atakuje karbonyl acylové sloučeniny 1 za vzniku alkoxidového meziproduktu 2. Z tohoto meziproduktu se odštěpuje odcházející skupina (X) a tvoří se konečný produkt 3. I když může být nukleofilní acylová substituce katalyzovaná zásadou, tak reakce nebude probíhat, pokud je odcházející skupina slabší zásadou než nukleofil (musí tedy mít vyšší pKa). Na rozdíl od kysele katalyzované reakce se zde nukleofil i odcházející skupina vyskytují v aniontových formách.

Mechanismus zásaditě katalyzované nukleofilní acylové substituce

Průběh reakce tímto způsobem podporují výsledky experimentů s izotopovým značkováním. Při reakci ethyl-propanoátu s ethoxyskupinami značkovanými kyslíkem-18 byla kyselina propionová zbavena tohoto izotopu, který zůstal pouze v molekulách ethanolu.[1]

Reakcí ethylpropionátu značkovaného kyslíkem-18 s hydroxidem sodným byl potvrzen navržený mechanismus nukleofilní acylové substituce.

Reaktivita různých substrátů

Je celkem pět hlavních druhů acylových sloučenin. S nukleofily nejlépe reagují acylhalogenidy, následují anhydridy, estery a amidy. Karboxylátové ionty nereagují, protože nemají odpovídající odcházející skupinu. Reaktivita acylchloridů a amidů se liší o 13 řádů.[2]

Srovnání reaktivity různých substrátů při nukleofilní acylové substituci: acylchlorid reagují s nukleofily, následují je anhydridy karoboxylových kyselin, estery, amidy a karboxylátové anionty.

Na reaktivitu acylových sloučenin má největší vliv schopnost vytvořit odcházející skupinu. Látky, které jsou slabšími zásadami, a mají tedy silnější konjugované kyseliny, jsou lepšími odcházejícími skupinami; například chloridový anion reaguje lépe než octanový anion. S rostoucí zásaditostí se reaktivita acylových sloučenin v nukleofilních substitucích snižuje:[3]

SloučeninaStrukturní vzorecOdcházející skupinapKa konjugované kyseliny
Acetylchlorid
−7
Acetanhydrid
4,76
Ethylacetát
15,9
Acetamid
38
Octanový anion
nenínení
Hlavní rezonanční struktury amidu

Amidy karboxylových kyselin mají dvě hlavní rezonanční struktury. Energetická bariéra rotace kolem amidové vazby bývá 75–85 kJ/mol, což je mnohem více než u běžných jednoduchých vazeb; například u vazby C-C v molekule ethanu je to kolem 12 kJ/mol.[2] Poté, co nukleofil atakuje substrát a vznikne tetraedrický meziprodukt, tak energetická výhodnost rezonančních struktur zmizí; tímto lze vysvětlit velmi nízkou reaktivitu amidů.[3]

U esterů je rezonanční stabilizace slabší než u amidů, takže tvorba tetraedrického meziproduktu a následná ztráta rezonančních struktur je energeticky nevýhodná. Anhydridy mají rezonanční stabilizaci ještě slabší, protože je rozdělena mezi dvě karbonylové skupiny, a jsou tak reaktivnější než estery. U acylhalogenidů je rezonance nevýrazná, a tak je energetická bariéra tvorby tetraedrického meziproduktu velmi nízká, což vysvětluje, že jsou ze všech acylových derivátů nejreaktivnější.[3]

Reakce acylových sloučenin

Při mnoha nukleofilních acylových substitucích dochází k přeměně jedné acylové sloučeniny v jinou. Aby měly takovéto reakce praktický význam, tak musí z výrazně reaktivní sloučeniny vznikat málo reaktivní, například acylchloridy lze snadno přeměnit na estery, ovšem opačná přeměna je neproveditelná. Produkt by měl být stabilnější než reaktant.

Mohou také probíhat nukleofilní acylové substituce, při kterých nedochází k přeměně jednoho acylového derivátu v jiný. Amidy a karboxylové kyseliny mohou například reagovat s Grignardovými činidly za vzniku ketonů.

Acylhalogenidy

Acylhalogenidy jsou nejreaktivnějšími acylovými sloučeninami a mohou být snadno přeměněny na jiné. S karboxylovými kyselinami vytvářejí anhydridy. Nejprve karboxylová kyselina atakuje acylhalogenid 1 za vzniku čtyřstěnného meziproduktu 2. Z toho se oddělí chloridový anion a vytvoří se oxoniová sloučenina 3. Z ní se deprotonací utvoří anhydrid 4 a dojde k odštěpení halogenvodíku.

Benzoylchlorid reaguje s kyselinou octovou za vzniku smíšeného anhydridu.

Weinrebův amid

Na rozdíl od ostatních uhlíkatých nukleofilů mohou lithné dialkylměďnatany (také nazývané Gilmanova činidla) reaguvat s acylhalogenidy za vzniku ketonů v jediné reakci. Tato reakce nepatří mezi nukleofilní acylové substituce, ale probíhá radikálovým mechanismem.[1] K přeměně acylhalogenidů na ketony Weinrebovu syntézu ketonů. Při této reakci se nejprve acylhalogenid přemění na N–methoxy–N–methylamid, známý také jako Weinrebův amid. Po adici uhlíkatého nukleofilu, například organolithné sloučeniny nebo Grignardova činidla, dojde k chelataci kovu karbonylovým a N–methoxy kyslíkem, čímž se zabrání dalším nukleofilním adicím.

Thioestery

Thioestery reagují podobně jako alkylhalogenidy, pouze poněkud pomaleji.

Anhydridy

Anhydridy karboxylových kyselin reagují podobně jako acylhalogenidy. Nelze je přímo přeměnit na acylhalogenidy, ale je možné z nich připravit ostatní acylové deriváty. Mohou se účastnit Schottenových–Baumannových reakcí, kdy se používají k odstraňování esterů a amidů z alkoholů a aminů a rovněž reagují s vodou na příslušné karboxylové kyseliny. Podobně jako acylhalogenidy reagují s karbonylovými nukloefily a lze je použít při Friedelových–Craftsových reakcích a přípravě Weinrebova ketonu. Na rozdíl od acylhalogenidů však nereagují s Gilmanovými činidly.[1]

Reaktivitu anhydridů je možné zvýšit přidáním katalytického množství N,N-dimethylaminopyridinu (DMAP) nebo pyridinu.

DMAP aktivuje anhydridy vzhledem k nukleofilním substitucím vytvořením lepší odcházející skupiny.

Na začátku anhydrid 1 reaguje s DMAP 2 na čtyřstěnný meziprodukt, ten se následně odštěpením karboxylátového iontu přemění na amid 3. Tento amid je lépe aktivován vůči nukleofilním atakům, protože dimethylaminopyridin je lepší odcházející skupinou než karboxylát. 3 poté reaguje s nukleofilem za vzniku dalšího čtyřstěnného meziproduktu, který se přemění na konečný produkt 4; dojde přitom k eliminaci pyridinové skupiny a obnovení její aromaticity.

Estery

Estery jsou méně reaktivní než acylhalogenidy a anhydridy. Reagují s amoniakem, primárními i sekundárními aminy za vzniku amidů, tento způsob přípravy se však nepoužívá často, protože reakce amoniaku a aminů s acylhalogenidy mívají vyšší výtěžnost. Estery lze přeměňovat na další estery transesterifikací, tedy reakcí esteru s alkoholem; ta může být kysele i zásaditě katalyzovaná. Odcházející skupinou je zde ovšem alkohol a přímá i zpětná reakce tak budou probíhat podobně rychle. Pomocí výrazného přebytku alkoholu použitého jako reaktant nebo odstraňováním vznikajícího alkoholu (například destilací) se dosáhne převahy přímé reakce.

Kysele katalyzovaná hydrolýza esteru a Fischerova esterifikace jsou navzájem opačné reakce.
Kysele katalyzovaná hydrolýza esteru a Fischerova esterifikace jsou navzájem opačné reakce.

Při zásadité hydrolýze esterů dochází k úplné spotřebě zásady a vzniku jednoho ekvivalentu alkoholu a jednoho ekvivalentu karboxylátové soli. Tímto způsobem se z esterů mastných kyselin vyrábějí mýdla.

Estery mohou podstupovat řadu různých reakcí s uhlíkatými nukleofily. Podobně jako acylhalogenidy a anhydridy reagují s Grignardovými činidly za vzniku terciárních alkoholů. Také snadno reagují s enoláty. Při Claisenově kondenzaci enolát jednoho esteru atakuje karbonylovou skupinu druhého esteru 2, čímž se tvoří meziprodukt 3, který odštěpí alkoxyskupinu a vytvoří β-ketoester 4.

Při Claisenově reaguje enolát esteru s esterem za vzniku beta-keto esteru.
Při Claisenově reaguje enolát esteru s esterem za vzniku beta-keto esteru.

Lze provést Claisenovy kondenzace, při kterých je jako nukleofil použit jiný ester, než od kterého je odvozen enolát. Vnitromolekulární obdoba Claisenovy kondenzac se nazývá Dieckmann kondenzace a používá se k přípravě cyklických sloučenin. Estery mohou rovněž kondenzovat s enoláty ketonů a aldehydů na β-dikarbonylové sloučeniny.[4] Zvláštním případem takovéto reakce je Bakerův–Venkataramanův přesmyk, kdy u aromatických ortho-acyloxyketonů proběhne vnitromolekulární nukleofilní acylová substituce a poté přesmyk, přičemž se vytvoří aromatický β-diketon.[5] Dalším případem přesmyku po vnitromolekulární nukleofilní acylové substituci je Chanův přesmyk.

Amidy

Vzhledem ke své nízké reaktivitě se amidy karboxylových kyselin účastní mnohem menšího počtu reakcí než ostatní acylové sloučeniny. Ve vodě jsou astabilní a jsou asi 100× odolnější vůči hydrolýze než estery.[2] Mohou být ovšem hydrolyzovány na karboxylové kyseliny za přítomnosti zásad nebo kyselin. Stabilita peptidové vazby má svůj biologický význam, protože bílkoviny se skládají z aminokyselin spojených právě tímto druhem vazeb. Jsou dostatečně stabilní na to, aby udržely strukturu bílkovin i ve vodném prostředí, ale dostatečně slabé na to, aby mohly být v případě potřeby narušeny.

Reakce primárních a sekundárních amidů s uhlíkatými nukleofily neprobíhají dobře. Grignardova činidla a organolithné sloučeniny se chovají více jako zásady než jako nukleofily a pouze amidovou skupinu deprotonují. Terciární amidy oproti tomu reagují za vzniku ketonů; amidový anion (NR2) je velmi silnou zásadou a tedy není dobrou odcházející skupinou. N,N'-dimethylformamid lze použít k zavedení formylové skupiny do sloučenin reakcí s uhlíkatými nukleofily.[6]

Jelikož terciární amidy reagují s organolithnými sloučeninami pouze jednou, tak je lze použít k zavedení aldehydových a ketonových funkčních skupin do sloučenin. V tomto případě je DMF použit jako zdroj formylové skupiny při přípravě benzaldehydu.

Fenyllithium 1 atakuje karbonylovou skupinu na DMF 2 za vzniku čtyřstěnného meziproduktu 3. Protože je dimethylamidový anion špatnou odcházející skupinou, tak k další nukleofilní adici nedochází. V kyselém prostředí je alkoxid protonován na 4 a amin na 5. Eliminací dimethylaminu a ztrátou protonu vznikne benzaldehyd 6.

Karboxylové skupiny

Karboxylové kyseliny nejsou dobrými reaktanty pro nukleofilní substituce, protože je nelze přímo přeměnit na ostatní acylové sloučeniny. Přeměna na amid je možná, ovšem nelze ji provést v jediném kroku. Spíše než jako nukleofily budou s nimi aminy reagovat jako zásady a tvořit příslušné soli. Zahřívání těchto solí nad 100 °C vede k odštěpení vody a vzniku amidu. Tímto způsobem se získávají amidy v průmyslu i v laboratořích. Za přítomnosti silné kyseliny mohou karboxylové kyseliny podstoupit kondenzační reakce, při kterých se tvoří příslušné anhydridy karboxylových kyselin, které se však mohou hydrolyzovat na původní kyseliny.

Za přítomnosti silných kyselin reagují karboxylové kyseliny s alkoholy nebo fenoly na estery; k přípravě methylesterů je rovněž možné použít diazomethan.

chloridem thionylu reagují karboxylové kyseliny za tvorby odpovídajících acylchloridů. Nejprve karboxylová kyselina 1 atakuje thionylchlorid za odštěpení chloridového iontu. Vzniklý oxoniový ion 2 je aktivován vzhledem k nukleofilním atakům a je dobrou odcházející skupinou, na rozdíl od běžné karboxylové kyseliny. V následujícím kroku 2 reaguje s chloridovým iontem a vytváří čtyřstěnný meziprodukt 3. Ten poté odštěpí oxid siřičitý a chloridový ion za vzniku protonovaného acylchloridu 4. Chloridový ion deprotonuje acylchlorid na konečný produkt 5, přičemž se přemění na chlorovodík.

Mechanismus reakce karboxylové kyseliny s chloridem thionylu za vzniku acylchloridu

Acylchloridy se také dají připravit reakcí karboxylových kyselin s chloridem fosforitým (PCl3) nebo chloridem fosforečným (PCl5), mechanismus je podobný. Jeden ekvivalent PCl3 může zreagovat se třemi ekvivalenty kyseliny, sám se přitom změní na kyselinu fosforitou. PCl5 reaguje s karboxylovými kyselinami v molárním poměru 1:1 a vytváří oxychlorid fosforečný (POCl3) a chlorovodík (HCl) jako vedlejší produkty.

Karboxylové kyseliny reagují s Grignarsovými a organolithnými činidly, přičemž vznikají ketony. První ekvivalent nukleofilu funguje jako zásada a deprotonuje kyselinu, zatímco druhý ekvivalent atakuje karboxylovou skupinu za tvorby alkoxidového dianiontu, který je následně protonován a vytváří hydrát ketonu. Většina hydrátů ketonů je značně nestabilních, a tak v rovnovážném stavu výrazně převažuje keton; například rovnovážná konstanta tvorby hydrátu acetonu z acetonu je 0,002.

Odkazy

Externí odkazy

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Nucleophilic acyl substitution na anglické Wikipedii.

  1. a b c John McMurry. Organic Chemistry. Pacific Grove, CA: Brooks/Cole Publishing Company, 1996. Dostupné online. ISBN 0534238327. S. 820–821. 
  2. a b c Francis A. Carey. Organic Chemistry. New York: McGraw-Hill, 2006. Dostupné online. ISBN 0072828374. S. 866–868. 
  3. a b c Wade 2010, pp. 998–999.
  4. Carey 2006, pp. 919–924.
  5. Kürti and Czakó 2005, p. 30.
  6. Comprehensive Organic Functional Group Transformations. Příprava vydání Alan R. Katritzky, Otto Meth-Cohn, Charles Rees. Oxford: Pergamon Press, 1995. [=https://archive.org/details/comprehensiveorg0000unse/page/90 Dostupné online]. ISBN 0080423248. 

Média použitá na této stránce

Reaction of Benzoyl Chloride and Acetic Acid to Give a Mixed Anhydride.png
Autor: Ckalnmals, Licence: CC BY-SA 3.0
A mechanism for the reaction of benzoyl chloride and acetic acid to give a mixed anhydride, with the loss of HCl.
Amide anion.png
Autor: Ckalnmals, Licence: CC BY-SA 3.0
The amide anion, which is the conjugate base of ammonia.
Chloride.png
Autor: Ckalnmals, Licence: CC BY-SA 3.0
The chloride anion.
Resonance Forms of an Amide.png
Autor: Ckalnmals, Licence: CC BY-SA 3.0
The two structures represent the major resonance forms of an amide. Both are significant contributors to the overall structure, so much so that the amide bond has substantial double-bond character.
Formylation of Benzene using Phenyllithium and DMF.png
Autor: Ckalnmals, Licence: CC BY-SA 3.0
Because tertiary amides only react with Grignard and organolithium reagents once, they can be used to form ketones and aldehydes. Here, DMF is used to introduce a formyl group.
Reactivity of Carboxylic Acid Derivatives Towards Nucleophiles.png
Autor: Ckalnmals, Licence: CC BY-SA 3.0
Acid chlorides are the most reactive carboxylic acid derivatives, followed by anhydrides, esters, and amides. Carboxylate anions are least reactive towards nucleophiles, because they have no leaving group.
Mechanism of the Reaction of a Carboxylic Acid and Thionyl Chloride.png
Autor: Ckalnmals, Licence: CC BY-SA 3.0
Carboxylic acids react with thionyl chloride to give the corresponding acid chlorides, with a loss of sulfur dioxide and HCl gas.
Nucleophilic Acyl Substitution with a Labeled Oxygen.png
Autor: Ckalnmals, Licence: CC BY-SA 3.0
The accepted mechansim for nucleophilic acyl substitution was experimentally confirmed using isotopically labeled ethyl propionate. The labeled isotope, indicated with an asterisk, appears solely in the ethanol after the reaction is complete.
Acetyl-chloride skeletal.svg
Autor: Hbf878, Licence: CC0
Chemical structure of Acetyl chloride. Skeletal representation
General Scheme for Acid Catalyzed Nucleophilic Acyl Substitution.png
Autor: Ckalnmals, Licence: CC BY-SA 3.0
A general mechanism for acid catalyzed nucleophilic acyl substitution. In the mechanism, "X" represents a leaving group and "Nuc" represents a nucleophile.
Acetate anion.png
Autor: Ckalnmals, Licence: CC BY-SA 3.0
Line drawing of the acetate anion.
Ethoxide.png
Autor: Ckalnmals, Licence: CC BY-SA 3.0
Line drawing of the ethoxide anion.
Fischer esterification-hydrolysis equilibrium.svg
The acid-catalyzed hydrolysis of an ester is the reverse process of Fischer esterification, and vice versa. The two processes are in equilibrium with each other, though modifying the reaction conditions can cause one process to be favored over the other.
Weinreb amide.svg
Chemical diagram for a Weinreb amide
Acetic anhydride2DACS.svg
Structure of Acetic anhydride
Nucleophilic Acyl Substitution on an Anhydride Catalyzed by DMAP.png
Autor: Ckalnmals, Licence: CC BY-SA 3.0
N,N-Dimethylaminopyridine, or DMAP, is often used to activate acid anhydrides towards nucleophilic attack.
General Scheme for Base Catalyzed Nucleophilc Acyl Substitution.png
Autor: Ckalnmals, Licence: CC BY-SA 3.0
A general mechanism for base catalyzed nucleophilic acyl substitution. In the mechanism, "X" represents a leaving group and "Nuc" represents a nucleophile.
Claisen condensation - general mechanism.svg
In the Claisen condensation, the enolate of an ester reacts with another molecule of ester to form a beta-keto ester.