Organofluoridy

Organofluoridy jsou organické sloučeniny obsahující ve svých molekulách vazby uhlík–fluor. Mají mnoho různých využití, od odpuzování vody po léčiva, chladiva a katalyzátory. Některé z těchto sloučenin přispívají k poškozování ozonové vrstvy a globálnímu oteplování, případně se hromadí v organismech a jsou toxické. Při jejich používání jsou často nutné zvláštní postupy pro nakládání s fluoračními činidly.

Fluor se v několika ohledech liší od ostatních substituentů vyskytujících se v organických molekulách. Fyzikální i chemické vlastnosti organofluoridů jsou tak mnohdy odlišné od ostatních halogenderivátů.

1. Vazba uhlík–fluor je jednou z nejsilnějších v organické chemii, s průměrnou energií okolo 480 kJ/mol^[1]. Je tak výrazně silnější než vazby uhlíku s ostatními halogeny (například energie vazeb C-Cl se pohybují kolem 320 kJ/mol^[1]), čímž propůjčuje organofluoridům vysokou tepelnou a chemickou stálost.
2. Tato vazba je krátká (kolem 140 pm^[1]).
3. Van der Waalsův poloměr fluorového substituentu je pouze 147 pm,^[1], tedy nejmenší ze všech heteroatomů a poměrně blízký vodíku (120 pm). Toto společně s malou délkou vazeb C-F vysvětluje, proč se u polyfluorovaných sloučenin nevyskytuje sterické napětí a také je další příčinou tepelné stability. Fluorové substituenty u polyfluorovaných sloučenin účinně stíní uhlíkovou kostru a zabraňují tak atakům různých činidel, což jim dodává vysokou chemickou stabilitu.
4. Fluor má nejvyšší elektronegativitu: 3,98.^[1] Vazby C-F tak mívají velké dipólové momenty (1,41 D^[1]).
5. Atomy fluoru mají nejnižší polarizovatelnost: 0,56 ${\displaystyle \times }$10⁻²⁴ cm³.^[1] disperzní síly mezi polyfluorovanými sloučeninami jsou tak velmi slabé a při fluoracích tak často dochází ke snížení teploty varu a navýšení hydrofobicity a lipofobicity oproti ostatním organohalogenidům, které jsou lipofilnější.

Na rozdíl od arylchloridů a arylbromidů arylfluoridy Grignard reagents obtížně vytvářejí Grignardova činidla. Arylfluoridy, jako jsou například fluoroaniliny a fluorofenoly, se mnohdy účastní nukleofilních substitucí.

Fluorouhlíky, neboli perfluorované uhlovodíky, obsahují pouze atomy uhlíku a fluoru. Mohou být, v závislosti na molární hmotnosti, plynné, kapalné i pevné. Nejjednodušším zástupcem této skupiny je plynný tetrafluormethan (CF₄). Kapalné skupenství mají například perfluoroktan a perfluordekalin. Fluorouhlíky s jednoduchými vazbami jsou stabilní, nenasycené vykazují vyšší reaktivitu, obzvláště pokud obsahují trojné vazby. Fluorourovodíky jsou chemicky i tepelně stálejší než uhlovodíky, protože vazby C-F jsou málo reaktivní; také se vyznačují výraznou lipofobicitou. Omezené Van der Waalsovy síly dodávají některým fluorouhlíkům využití v mazivech a někdy i vysokou těkavost. Kapalné fluorouhlíky mají využití v lékařství jako přenašeče kyslíku.

Struktury organofluoridů se mohou lišit. Perfluorované sloučeniny mají snahu se vyskytovat odděleně od uhlovodíků, tato vlastnost se využívá například u kyseliny perfluoroktanové při zpracování fluoropolymerů. Aromatické perfluorované uhlovodíky na rozdíl od alifatických obvykle s nefluorovanými sloučeninami vytvářejí směsi, ve kterých se objevují donor-akceptorové interakce pí-systémů.

Existuje řada fluorovaných polymerů, od plně fluorovaných, jako je polytetrafluorethylen (PTFE) po částečně fluorované, například polyvinylidenfluorid ([CH₂CF₂]_n) a polychlortrifluorethylen ([CFClCF₂]_n). Evropská unie částečně fluorované uhlovodíky (HFC) označuje jako F-plyny a připravila zákaz budoucího používání těchto plynů.^[4]

Fluorované uhlovodíky, organické sloučeniny obsahující atomy fluoru a vodíku, jsou nejrozšířenější skupinou organofluoridů. Používají se nappříklad v klimatizačních přístrojích a jako chladiva,^[5] kde nahrazují dříve používané chlorfluorované uhlovodíky, jako je dichlordifluormethan, a hydrochlorfluorované uhlovodíky, jako dichlorfluormethan. Mají menší vliv na poškozování ozonové vrstvy, ovšem působí jako skleníkové plyny.

Fluorouhlovodíky s nízkým počtem vazeb C-F se chovají podobně jako uhlovodíky, od kterých jsou odvozeny, ovšem mají odlišnou reaktivitu; například jak uracil, tak i fluorouracil jsou bezbarvé pevné látky s vysokými teplotami tání, ovšem druhá z těchto látek je účinným protinádorovým léčivem. Vazby C-F se do léčiv zavádějí právě za účelem pozměnění reaktivity.^[6] Řada léčiv a agrochemikálií obsahuje pouze jeden fluorový nebo trifluormethylový substituent.

Jako příklad, jak fluorové substituenty mění reaktivitu sloučenin, lze uvést také difluorkarben, CF₂, který se vyskytuje v singletovém základním stavu, zatímco u methylenu (CH₂) je základní stav tripletový.^[7] Tento rozdíl má význam v tom, že se difluorkarben používá jako prekurzor tetrafluoroethylenu.

Perfluorované sloučeniny jsou strukturně podobné fluorouhlíkům, obsahují však i jiné atomy, například dusík či jod, nebo iontové skupiny, které mají například perfluorované karboxylové kyseliny.

Organofluoridy lze připravit mnoha různými způsoby, které závisí na potřebné míře a regiochemii fluorace a vlastnostech prekurzorů. Přímou fluorací uhlovodíků F₂, obvykle zředěným N₂, vznikají vysoce fluorované sloučeniny:

R₃CH + F₂ → R₃CHF + HF

Mnohé tyto reakce jsou ovšem neselektivní a musí se provádět opatrně, protože může dojít k nekontrolovatelnému „hoření“ uhlovodíků v F₂, obdobnému jako je hoření v kyslíku (O₂). Byly tak vyvinuty jiné postupy; ty se dělí na dvě skupiny.

Při elektrofilních fluoracích se používají zdroje fluoridových iontů (F⁺). Tyto zdroje, jako například F-TEDA-BF₄ často obsahují vazby N-F. Asymetrické fluorace, kdy vzniká pouze jeden ze dvou možných enantiomerů, vyžadují elektrofilní fluorační činidla.^[8]

Jako příklad lze uvést přípravu prekurzorů protizánětlivých léčiv:^[9]

Významným druhem elektrofilní fluorace je elektrosyntéza. Tímto způsobem většinou dochází k perfluoraci, tedy nahrazení všech vazeb C–H vazbami C–F. Uhlovodík bývá rozpuštěn nebo rozptýlen v roztoku HF a směs je elektrolyzována při napětí 5 až 6 V za použití niklových anod.^[10] Tímto způsobem byl poprvé připraven perfluorpyridin (C₅F₅N) z pyridinu (C₅H₅N). Bylo popsáno několik obměn tohoto postupu, například použití hydrogendifluoridu draselného nebo organických rozpouštědel.

Fluoraci lze provést nejen elektrofilně, ale také nukleofilně , s využitím zdrojů fluoridových (F⁻) iontů, které zpravidla nahrazují ionty chloridové nebo bromidové. Nejjednodušší jsou podvojné záměny s použitím fluoridů alkalických kovů.^[11] U alifatických sloučenin se tento postup někdy nazývá Finkelsteinova reakce, zatímco u aromatických jde o Halexův proces.

R₃CCl + MF → R₃CF + MCl (M = Na, K, Cs)

Alkylfluoridy je možné připravit reakcemi alkoholů s Olahovými činidly (například fluoridem pyridinia) nebo jinými fluoridačními činidly.

Rozklady aryldiazoniumtetrafluorboritanů při Sandmeyerových^[12] nebo Balzových–Schiemannových reakcích využívají jako zdroje F⁻ tetrafluorboritany.

ArN₂BF₄ → ArF + N₂ + BF₃

I když vypadá fluorovodík jako nepravděpodobný nukleofil, tak je při přípravách organofluoridů nejčastějším nukleofilem. Tyto reakce často katalyzují fluoridy kovů, jako je fluorid chromitý. 1,1,1,2-tetrafluorethan, látka nahrazující chlorfluorované uhlovodíky, se vyrábí takto:^[13]

Cl₂C=CClH + 4 HF → F₃CCFH₂ + 3 HCl

Tato metoda zahrnuje dva druhy reakcí, podvojnou záměnu F⁻ za Cl⁻ a hydrofluoraci alkenu.

Při deoxofluoracích jsou hydroxylové a karbonylové skupiny nahrazovány fluoridovými. K výměně kyslíku u karbonylů se používá fluorid siřičitý:

RCO₂H + SF₄ → RCF₃ + SO₂ + HF

Místo SF₄ se může použít DAST, NEt₂SF₃ nebo bis(2-methoxyethyl)aminofluorid síry. Tyto reaktanty se snadněji skladují a jsou selektivnější:^[14]

(c) V8rik from en.wikipedia.org, CC BY-SA 3.0

Řada organofluorových sloučenin se vyrábí z reaktantů obsahujících perfluoralkylové a perfluorarylové skupiny; například jako zdroj trifluormethylových skupin může sloužit (trifluormethyl)trimethylsilan, CF₃Si(CH₃)₃.^[15] K jiným používaným zdrojům patří CF₃X (X = Br, I), C₆F₅Br a C₃F₇I. Tyto sloučeniny vytváří Grignardova činidla, která následně mohou reagovat that s mnoha různými elektrofily. Rozvoj fluoračních metod je z velké části řízen vývojem sloučenin sloýužících k zavádění fluorovaných řetězců.

Dalším významným využitím fluorovaných reaktantů je průmyslová výroba tetrafluoroethylenu (přes difluorkarbenový meziprodukt). Tento proces začíná tepelnou (při 600-800 °C) dehydrochlorací chlordifluormethanu:^[6]

CHClF₂ → CF₂ + HCl

2 CF₂ → C₂F₄

K tvorbě chlorfluorkarbenu, meziproduktu cyklopropanačních reakcí, se používá fluordichloroctan sodný (CAS 2837-90-3).

Radiofarmaka obsahující fluor mají využití v ¹⁸F-pozitronové emisní tomografii a jejich potřeba podnítila vývoj nových způsobu tvorby vazeb C–F. Vzhledem ke krátkému poločasu přeměny ¹⁸F musí tyto syntézy být vysoce účinné, rychlé a snadno proveditelné.^[16]

Jako příklad lze uvést přípravu (18F)-fludeoxyglukózy náhradou triflátové skupiny nukleofilním ¹⁸F⁻:

Biologicky vznikající organofluoridy byly nalezeny u mikroorganismů a rostlin, ovšem nikoliv u živočichů.^[17] Nejčastější takovou sloučeninou je kyselina fluoroctová, která slouží jako ochrana proti býložravcům u nejméně 40 rostlinám rostoucím v Austrálii, Brazílii a Africe.^[18]

K dalším biologicky tvořeným organofluoridům patří ω-fluorované mastné kyseliny, fluoraceton a kyselina 2-fluorcitronová, jež se pravděpodobně tvoří z fluoracetaldehydu.^[17] Biologické tvorby vazeb uhlík-fluor je například schopen enzym adenosylfluoridsyntáza.^[19]

Uměle vytvořené vazby C-F jsou časté v léčivech a agrochemikáliích, protože zde stabilizují uhlíkaté řetězce; malý kovalentní poloměr atomu fluoru navíc umožňuje jeho funkci jako bioisosteru vodíku. Zavádění vazeb uhlík-fluor do molekul léčiv je jedním z hlavních úkolů farmaceutické chemie, protože jejich přítomnost zvyšuje pravděpodobnost nalezení účinného léčiva přibližně desetkrát.^[20]

Kolem 20 % léčiv a 30 až 40 % agrochemikálií patří mezi organofluoridy.^[20]

Vazby C-F lze nalézt například v léčivech, agrochemikáliích, polymerech, chladivech, tenzidech, anestetikách a katalyzátorech.

Vazby uhlík-fluor se často vyskytují v léčivech a agrochemikáliích, protože jsou metabolicky stabilní a fluor funguje jako bioisoster vodíku. Jako příklady léčiv obsahujících fluor lze uvést 5-fluoruracil, flunitrazepam, fluoxetin, paroxetin, ciprofloxacin, meflokin a flukonazol. Fluorované ethery, například methoxyfluran, enfluran, isofluran, sevofluran a desfluran se používají jako anestetika. Fluorovaná anestetika jsou méně hořlavá než diethylether a cyklopropan. Perfluorované alkany slouží jako náhražky krve.

Fluorouhlíky také slouží jako hnací plyny v inhalátorech používaných pacienty s astmatem. Tyto hnací plyny obvykle obsahují hydrofluoroalkany (HFA), jež nahradily chlorfluorované uhlovodíky (CFC). Inhalátory obsahující CFC byly v roce 2008 zakázány Montrealským protokolem,^[21] protože přispívají k poškozování ozonové vrstvy.

Fluorované sloučeniny, obsahující polyfluorované hydrofobní řetězce a hydrofilní části, slouží jako tenzidy, protože se v důsledku své lipofilicity hromadí na rozhraní kapaliny a vzduchu. Mají nízké povrchové energie a výrazně snižují povrchové napětí. Nejvíce jsou prozkoumány kyselina perfluoroktansulfonová (PFOS) a kyselina perfluoroktanová, jsou známy svou toxicitou a dlouhým setrváváním v lidských tělech a životním prostředí.

Fluorované sloučeniny mohou být použity jako rozpouštědla. Dichlordifluormethan a chlordifluormethan se často používaly jako chladiva. Vzhledem k tomu, že CFC požkozují ozonovou vrstvu tvorbou radikálů homolytickým štěpením vazeb uhlík-chlor, tak bylo jejich používání výrazně omezeno. Hydrofluorované uhlovodíky (HFC), jako je tetrafluorethan, je mohou nahradit, protože ozonovou vrstvu nepoškozují.

Dobrá rozpustnost kyslíku v perfluorovaných sloučeninách vyplývající z jejich lipofilicity, se využívá například u perfluordekalinu k nahrazování krve a přenosu kyslíku do plic.

1,1,1,2-tetrafluorethan se používá k extrakci látek, jako jsou taxol, pupalkový olej a vanilin. 2,2,2-trifluorethanol je polární rozpouštědlo odolné vůči oxidaci.^[22]

Rozvoj organofluorové chemie přinesl řadu reaktantů využitelných i v jiných oblastech. Kyselina trifluormethansulfonová (CF₃SO₃H) a kyselina trifluoroctová (CF₃CO₂H) mají v organické syntéze. Jejich značná kyselost je způsobena elektronegativitou atomů fluoru v trifluormethylových skupinách, která stabilizuje záporný náboj. Triflátový anion, konjugovaná zásada kyseliny trifluormethansulfonové, je dobrou odstupující skupinou v substitučních reakcích.

Vysoce fluorované substituenty, jako je perfluorhexyl (C₆F₁₃), pozměňují vlastnosti molekul jako rozpouštědel, což usnadňuje přečišťování produktů v organické syntéze.^[23][24] Sloučeniny bohaté na fluor se přednostně rozpouštějí v rozpouštědlech, které také obsahují více fluorových atomů. Vzhledem k nízké reaktivitě vazeb C-F lze tyto fluorová rozpouštědla použít i u jinak obtížně rozpustitelných látek. Příkladem může být použití fluoroalkylovaných hydridů cínů při redukcích, kde se produkty snadno oddělují od zbytků reaktantů extrakcí fluorovanými rozpouštědly.^[25]

Hydrofobní fluorované iontové kapaliny, jako například organické soli bistriflimidového a hexafluorfosforečnanového aniontu, mohou tvořit fáze, které nejsou rozpustné ani ve vodě, ani v organických rozpouštědlech, za vzniku vícefázových kapalin.

Organofluoridové ligandy mají své využití také v organokovové a koordinační chemii. Jednou z vlastností ligandů obsahujících fluor je možnost použití ¹⁹ ke zkoumání reakcí. Organofluoridy mohou sloužit jako „sigma-donorové ligandy“, jak je níže znázorněno na titanitém komplexu [(C₅Me₅)₂Ti(FC₆H₅)]BPh₄. Nejčastěji se ovšem fluorouhlíkové substituenty používají ke zvýšení Lewisovské kyselosti kovových center; jako příklad lze použít Eufod, komplex trojmocného europia, který obsahuje perfluorheptylovaný acetylacetonátový ligand. Tato sloučenina a jí podobné mají využití v organické syntéze a NMR spektroskopii.

V oblastech, kde se překrývají organokovová chemie a materiálové vědy, mohou fluorované organické ligandy sloužit k upravování vlastností molekul. Míra a regiochemie fluorace metalovaných 2-fenylpyridinových ligandů v platnatých komplexech mají velký vliv na emisní vlastnosti komplexů.^[26]

Trifenylfosfin lze upravit navázáním perfluoralkylových substituentů, které mu dodávají rozpustnost v perfluorhexanu a superkritickém oxidu uhličitém. Příkladem takového komplexu může být [(C₈F₁₇C₃H₆-4-C₆H₄)₃P.^[27]

V organokovové chemii se využívá štěpení vazeb C-F reaktanty založenými na přechodných kovech. K tomuto účelu byly vyvinuty stechiometrické i katalytické reakce; jde také o předmět zájmu v organické syntéze a odstraňování cizorodých látek z životního prostředí.^[28] Aktivace vazeb C-F se dělí na tyto skupiny: (i) oxidační adice fluorouhlíků, (ii) tvorba vazeb M–C eliminací HF, (iii) tvorba vazeb M–C eliminací fluorosilanů, (iv) hydrodefluorace fluorouhlíků tvorbou vazeb M–F, (v) nukleofilní ataky fluorovodíků, a (vi) defluorace fluorouhlíků. Jako příklad aktivace vazby C-F řízené kovem může být uvedena defluorace fluorhexanu hydridem zirkonatým:

(C₅Me₅)₂ZrH₂ + 1-FC₆H₁₃ → (C₅Me₅)₂ZrH(F) + C₆H₁₄

Atomy fluoru jsou častými součástmi nekoordinujících a slabě koordinujících aniontů. Tetrakis(pentafluorofenyl)boritanové, B(C₆F₅)₄⁻, a tetrakis[3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl]boritanové ionty se používají v Zieglerových–Nattových katalyzátorech polymerizace alkenů. Fluorované substituenty dodávají aniontům mírnou zásaditost a zlepšují jejich rozpustnost v mírně zásaditých rozpouštědlech, použitelných se silnými Lewisovými kyselinami.

Organofluoridy mají rovněž řadu využití v materiálových vědách. Vzhledem k nízkým koeficientům tření slouží kapalné fluoropolymery jako maziva. Fluorouhlíky jsou obsaženy v některých mazivech do střelných zbraní. Díky své nehořlavosti jsou také složkami hasicích hmot. Organofluoridy se také nacházejí v displejích z tekutých krystalů. Polymer kyseliny trifluormethansulfonové se používá jako pevná kyselina, v membránách nízkoteplotních palivových článků. Monomer 4,4'-difluorbenzofenon slouží na výrobu polyetherketonů.

I přes velký počet přírodních sloučenin obsahujících těžší halogenidy, chloridy, bromidy a jodidy, je známo jen málo biologicky vznikajících sloučenin obsahujících vazby uhlík-fluor.^[29] Nejrozšířenější je kyselina fluoroctová, vyskytující se jako toxin v několika druzích rostlin. Dále sem patří kyselina fluorolejová, fluoraceton, nukleocidin (4'-fluor-5'-O-sulfamoyladenosin), fluorthreonin a kyselina fluorcitronová. Mnohé z těchto sloučenin pravděpodobně vzniká z fluoracetaldehydu. Enzym fluorináza katalyzuje syntézu 5'-deoxy-5'-fluoradenosinu.

Výzkum organofluoridů započal v 19. století společně s rozvojem organické chemie.^[13][30]

U příprav prvních organofluoridů byl jako zdroj fluoridových iontů použit fluorid antimonitý. Nehořlavost a netoxičnost chlorfluorovaných uhlovodíků CCl₃F a CCl₂F₂ vedla ve 20. letech 20. století k jejich průmyslovému využívání. V roce 1938 Roy J. Plunkett objevil polytetrafluorethylen (PTFE).^[31][32][33]

Další rozvoj vycházel z poznatků získaných při výrobě fluoridu uranového.^[6]

Od konce 40. let 20. století bylo vyvinuto několik postupů přípravy organofluoridů založených na elektrofilních fluoracích, u prvních se používal fluorid kobaltitý (CoF₃). Joseph H. Simons objevil elektrofluoraci, kterou se daly získat velmi stabilní perfluorované profukty.^[10] Tyto nové postupy umožnily tvorbu vazeb C-F bez používání elementárního fluoru a využívání podvojných záměn.

V roce 1957 byly popsány protinádorové účinky 5-fluoruracilu. Tento objev ukázal na jedno z prvních využití racionálního upravování léčiv.^[34]

Tento objev vedl k růstu zájmu o fluorovaná léčiva a agrochemikálie. Příprava prvních sloučenin vzácných plynů, například fluoridu xenoničitého (XeF₄) poskytlo v 60. letech další skupinu použitelných reaktantů. V 70. letech 20. století bylo do pozitronové emisní tomografie zavedeno používání fluorodeoxyglukózy. Za objev škodlivého vlivu chlorfluorovaných uhlovodíků na ozonovou vrstvu byla udělena Nobelova cena. Tento objev vedl k rozvoji organofluoridových náhražek, které ozonovou vrstvu nepoškozují. V roce 2002 byla popsána fluorináza jako první známý enzym vytvářející vazby C-F.^[35]

Pouze několik organofluoridů, jako například kyselina fluoroctová a perfluorisobuten, je bioaktivních a výrazněji toxických.

Některé organofluoridy jsou nebezpečné pro zdraví a životní prostředí. Fluorchlorované (CFC) a hydrofluorchlorované uhlovodíky (HCFC) poškozují ozonovou vrstvu a jsou silnými skleníkovými plyny.

V roce 2013 podpořily země G20 snahy o ukončení používání HCFCs. Potvrdily význam Montrealského protokolu.^[36]

Vzhledem k síle vazeb uhlík-fluor se řada umělých fluorovaných organických sloučenin v přírodě nerozkládá. Fluorované tenzidy, jako jsou kyselina perfluoroktansulfonová a kyselina perfluoroktanová, jsou znečišťujícími látkami s celosvětovým rozšířením. CFC a tetrafluormethan byly nalezeny i v horninách.^[17]

• Hydrofluoralkeny

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Organofluorine chemistry na anglické Wikipedii.