Redukce karbonylových sloučenin

Redukce karbonylových sloučenin jsou organické redukční reakce, jejichž substráty jsou karbonylové sloučeniny; může jít o ketony, aldehydy, karboxylové kyseliny, estery a acylhalogenidy. Karboxylové kyseliny, estery a acylhalogenidy lze, v závislosti na síle redukčního činidla, redukovat na aldehydy nebo na primární alkoholy, ketony mohou být podobně převedeny na sekundární alkoholy. Při deoxygenacích je možné alkoholy dále redukovat za odstranění hydroxylových skupin.

Častými redukčními činidly jsou hydridy boru a hliníku; významnou metodou je také katalytická hydrogenace, tedy redukce vodíkem. Před objevem rozpustných zdrojů hydridů byly estery redukovány Bouveaultovou–Blancovou reakcí,^[1][2][3] kde se používá kovový sodík za přítomnosti alkoholů.^[4][5]

Reakční mechanismus redukce pomocí hydridů kovů spočívá v nukleofilní adici hydridu na karbonylový uhlík. V některých případech se k aktivaci karbonylových skupin používají kationty alkalických kovů, především Li⁺, které se koordinují na karbonylový kyslík, čímž navyšují elektrofilitu karbonylu.

Při redukcích derivátů karboxylových kyselin po redukci hydridem hliníku dochází k eliminaci meziproduktu, čímž se vytvoří aldehyd (který lze dále zredukovat na alkohol):

Při redukcích aldehydů a ketonů hydrid přemění sloučeninu na alkoxid, který je následně protonován a vytvoří se alkohol:

Ketony jsou obecně méně reaktivní než aldehydy, protože mají výraznější sterické efekty; alkylová skupina navíc dodává elektronovou hustotu na částečný kladný náboj vazby C=O,^[6] aldehydy se tak redukují snadněji než ketony, za použití méně agresivních činidel a v mírnějších podmínkách. Karboxylové kyseliny a estery jsou dále stabilizovány druhým atomem kyslíku, který dodává volný elektronový pár vazbě C=O. Acylhalogenidy jsou nejméně stálé karbonyly, protože halogenidy jsou špatnými donory elektronů a dobrými odstupujícími skupinami.^[7]

Z výše uvedených důvodů se nejčastěji redukují acylhalogenidy, ketony a aldehydy, jelikož kyseliny a estery vyžadují tvrdší podmínky.

Redukční schopnosti hydridů jsou ovlivňovány čtyřmi faktory. V prvním případě schopnost protiiontu aktivovat karbonyl závisí na tom, jak dobře se dokáže navazovat na karbonylový kyslík. Lithium má menší atomy a je elektrofilnější než sodík, takže se navazuje silněji a karbonyl aktivuje lépe.^[8]

Kationty kovů s vícenásobným nábojem, jako jsou Mg²⁺, Zn²⁺ a Al³⁺, mají větší hustotu náboje a jsou tak i silnějšími aktivátory než Na⁺.^[9]

Druhým faktorem je vliv centrálního kovu. Atom hliníku je větší než u boru, takže se na hydridy váže slaběji a je náchylnější k atakům; hlinité hydridy jsou tak lepšími reduktanty než borohydridy.^[10]

Význam zde mají také sterické efekty, jež mohou výrazně oslabit redukční schopnosti substituovaných hydridů (které mají jednu nebo více hydridových skupin nahrazených organickými substituenty): například triacetoxyborohydrid sodný (NaBH(OAc)₃) lze použít na selektivní redukci aldehydů za přítomnosti méně reaktivních ketonů, které se neredukují.^[11]

Substituenty mohou ovlivnit reaktivitu redukčního činidla i jiným způsobem: acetoxy skupiny snižují reaktivitu NaBH(OAc)₃ nejenom sterickými efekty, ale také odtahováním elektronů. Tuto vlastnost mají rovněž nitrily, zatímco skupiny dodávající elektrony, například alkyly, mohou reaktivitu navyšovat, což se děje například u triethylborohydridu lithného, který je natolik silným nukleofilem, že v průběhu reakce zamezuje nežádoucím přesmykům.

Vzhledem k těmto vlivům je NaBH₃CN velmi slabým redukčním činidlem při pH nad 4, takže přednostně probíhají redukční aminace:

Tetrahydridoboritan sodný je poměrně slabým redukčním činidlem a používá se na redukce ketonů a aldehydů, protože na rozdíl od hydridu lithnohlinitého umožňuje přítomnost mnoha různých funkčních skupin, jako jsou nitroskupiny, nitrily a estery, a jako rozpouštědlo může sloužit voda nebo ethanol.^[12]

Hydrid lithnohlinitý a jiné silné reduktanty, jako jsou diisobutylaluminiumhydrid, L-selektrid, diboran, diazen a alan, mohou také redukovat aldehydy a ketony, ale často se nepoužívají, protože jsou jejich reakce nebezpečné.^[13] Tyto sloučeniny jsou ovšem vhodné na redukce karboxylových kyselin a esterů na alkoholy, kde borohydrid sodný není dostatečně silný.

V následující tabulce jsou znázorněny různé karbonylové skupiny a činidla, kterými je lze redukovat (účinnost některých reduktantů závisí na podmínkách reakce):

Příprava aldehydů z derivátů karboxylových kyselin je často obtížná, protože slabší redukční činidla (například borohydrid sodný) nedokáží zredukovat estery a karboxylové kyseliny a silnější (například LiAlH₄) redukují vytvořené aldehydy na alkoholy.^[14]

Acylchloridy jsou méně stabilní než aldehydy a ketony, takže se často využívají na syntézy aldehydů spolu se stericky zatíženými anhydridovými donory; slabší redukční činidlo reaguje přednostně s acylchloridem a aldehyd zůstává nezměněn; běžným redukčním činidlem pro tento účel je diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H): i když obvykle redukuje všechny karbonyly, tak se redukce zastaví u aldehydu, pokud se použije pouze jeden ekvivalent a za nízké teploty.^[15]

U LiAl(OtBu)₃ (připraveného na místě z LiAlH₄ a tBuOH) může také být redukce zastavena na aldehydu, a to podobným mechanismem jako u DIBAL-H.^[16]

Tradiční postup přípravy aldehydů bez jejich redukce na alkoholy - pomocí stericky bráněných hydridů a reaktivních karbonylů - je omezen úzkým rozsahem substrátů a silnou závislostí na podmínkách reakce. Jinou možnost představuje redukce derivátu karboxylové kyseliny na alkohol, který se následně zoxiduje na aldehyd. Také lze použít tvorbu thioesteru nebo Weinrebův amid a následnou redukci produktu Fukujamovou redukcí v prvním a Weinrebovou reakcí v druhém případě, nebo katalytickou hydrogenaci, jako je Rosenmundova redukce.

Při Fukujamově redukci je karboxylová kyselina nejprve přeměněna na thioester reakcí s thiolem (podobnou esterifikaci),^[17] thioester se poté redukuje na aldehyd pomocí silylhydridu a palladiového katalyzátoru.

Při Weinrebově syntéze ketonů se acylchlorid nejprve přemení na Weinrebův amid, který poté reaguje s organokovovou sloučeninou za vzniku ketonu, případně s hydridem lithnohlinitým na aldehyd:^[18]

Weinrebův amid se redukuje přes stabilní chelát, čímž se liší od reakcí s hydridy, kde se vytváří elektrofilní karbonyly; chelát se tak redukuje jen jednou:

Rosenmundovou redukcí se přeměňují acylchloridy na aldehydy reakcí s plynným vodíkem za katalýzy síranem palladnatým nebo barnatým, jejichž malý povrch zabraňuje přeredukování.^[19]

Aldehydy a ketony lze redukovat i na alkany.K tomuto účelu mohou sloužit například Clemmensenova redukce (v silně kyselém prostředí) a Wolffova–Kižněrova redukce (v silně zásaditém prostředí), a také řada modifikací Wolffovy–Kižněrovy redukce; například Cagliotiova varianta využívá tosylhydrazony s donory za mírnějších podmínek, kde není potřeba zásada;^[20] Myersova varianta se vyznačuje nahrazením hydrazinu bis(terc-butyldimethylsilyl)hydrazinem, provedením za pokojové teploty, rychlým průběhem a velkou účinností.^[21]

Aromatické karbonylové sloučeniny se lépe redukují na příslušné deriváty cykloalkanů než na alifatické sloučeniny.^[22] Ketony lze za mírných podmínek na odpovídající alkylbenzeny přeměnit pomocí katalytických hydrogenací^[23][24] nebo Birchových redukcí.^[25]

Při α,β-redukcích (také nazývaných konjugované redukce) jsou substráty α,β-nenasycené karbonylové sloučeniny, enony nebo enaly.

Při redukcích těchto sloučenin probíhají současně dva druhy reakce - 1,2-redukce, kdy se tvoří allylalkoholy, a 1,4-redukce, vytvářející nasycené ketony či aldehydy. Níže zobrazená redukce enonu NaBH₄ má dva možné produkty: první vzniká 1,4-redukcí a druhý 1,2-redukcí.^[12]

Čím více stericky zatížen je enonový substrát, tím větší podíl bude mít 1,2 redukce.^[12] K selektivní tvorbě alkoholu a omezení vzniku 1,4-produktu lze použít Lucheovu redukci, kdy jako zdroj hydridu slouží větší molekula Ce(BH₄)₃ (získaná reakcí NaBH₄ s CeCl₃).^[26]

Zn(BH₄)₂ jako zdroj hydridů také vykazuje 1,2 selektivitu, navíc i lepší diastereoselektivitu; koordinuje se nejen na karbonylový kyslík, ale také na sousední atomy:^[27]

Cyklohexanony mohou být zdroji hydridů atakovány axiálně, kdy vznikají ekvatoriální alkoholy, nebo ekvatoriálně za vzniku axiálních alkoholů. U axiálního ataku (znázorněného červeně) na hydrid působí 1,3-diaxiální napětí. V případě ekvatoriálního ataku (znázorněného modře) hydrid tyto interakce nepůsobí, ale uplatňuje se nevýhodné torzní napětí pokud se vznikající alkohol s navazovaným vodíkem v meziproduktu překrývají (což ukazuje Newmanova projekce axiálního alkoholu).

Redukční činidla ss velkými molekulami, například LiBH(Me₂CHCHMe)₃, jsou stíněné 1,3-axiálními interakcemi a vážou se tak ekvatoriálně.^[12] Malá redukční činidla, jako je NaBH₄, přednostně atakují axiálně, čímž se vyhýbají zákrytovým interakcím, protože 1,3-diaxiální interakce jsou u nich slabé; tuto převahu vyvolávají částečně také sterické důvody.^[28]

Posílením sterických efektů (a také 1,3-axiálních interakcí) se ovšem sníží vliv axiálních ataků, a to i u malých hydridových donorů.^[29]

Při redukcích chirálních ketonů se vytvářejí chirální sekundární alkoholy; vznik určitých enantiomerů lze řídit chirálními katalyzátory.

Často používanými enantioselektivními redukcemi karbonylových sloučenin jsou Nojoriova asymetrická hydrogenace (redukce beta-ketoesterů pomocí Ru/BINAP) a Coreyova–Itsunova redukce (BH₃, chirální katalyzátor odvozený od prolinu).

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Carbonyl reduction na anglické Wikipedii.