Rodina interleukin-1 receptoru

Proteiny ze široké rodiny interleukin-1 receptoru (IL-1R) jsou charakterizovány extracelulární imunoglobulin-like doménou a intracelulární Toll/Interleukin-1R (TIR) doménou. Je to skupina strukturálně homologních proteinů, evolučně konzervovaných. Byly identifikovány v buňkách od rostlin až po savce. Tyto proteiny hrají důležitou roli v imunitní obraně organismu, také při zranění a stresu[1]. U živočichů je tato rodina dělena do čtyř hlavních skupin; Toll-like receptory, Interleukin-1 receptory, cytosolické adaptorové proteiny jako je MyD88 adaptorový protein a Toll receptory hmyzu a nematod. Každá z těchto skupin je zapojena do obrany organismu, u hmyzu a nematod hrají Toll receptory i funkci při embryogenezi, a to při vytváření dorso-ventrální osy[2].

TIR doména

TIR doména je kolem 200 aminokyselin dlouhá a sestává ze tří konzervovaných boxů, které jsou od sebe odděleny regiony variabilní délky. Pokud jsou v důsledku mutace poškozeny geny všech tří boxů, nedochází k expresi těchto proteinů. Pokud jsou mutovány pouze první a druhý box, dojde ke ztrátě schopnosti signalizace[2]. Boxy obsahují vysoce konzervované úseky také mezi sebou navzájem. Po aktivaci receptoru naváže TIR doména cytoplasmatické adaptorové proteiny (MyD88), čímž se spustí signalizační cesta[3].


Imunoglobulin-like doména

Ig-like doména je extracelulární částí receptoru. Mezi Ig-like doménami jednotlivých skupin proteinů z IL-1R rodiny je pouze minimální homologie v sekvenci aminokyselin, ale všechny mají charakteristický Ig-fold a dva β-listy spojené disulfidovými vazbami zformovanými mezi cysteinovými zbytky [2].

IL-1R signalizace

Po navázání ligandu, TIR domény přítomné na receptorech (IL-1R, TLR), koreceptorech (IL-1R accessory protein(IL-1RAcP, CD14) a adaptorových molekulách (MyD88) spolu interagují. TIR doména na receptoru a TIR doména na IL-1RAcP vytvoří heterodimer. Tento receptorový komplex s vysokou afinitou váže cytoplasmatické signalizační molekuly. Signál je pak přenášen kinázami (IRAK) a dalšími adaptory, jako je TRAF6. Posledním krokem signalizace je fosforylace inhibiční molekuly IkB IkB-kinázovým komplexem, což vede k uvolnění transkripčního faktoruNF-κB. NF-κB je poté translokován do jádra a navázáním na DNA zprostředkuje zánětlivou, alergenní a non-alergenní imunitní odpověď[4].

Interleukin-1 receptor

Pojem IL-1 zahrnuje molekuly IL-1α, IL-1β a Interleukin-1R antagonistický protein (IL-1Ra). IL-1 receptory jsou zahrnuty v imunitní obraně a hematopoéze. Signalizace skrze tyto receptory aktivuje imunitní odpověď aktivací transkripce IL-1 cílových genů, jako jsou IL-6, IL-8, MCP-1, COX-2, IκBα, IL-1α, IL-1β, MKP-1. Komponenty signalizační cesty IL-1 receptoru navíc samy o sobě zprostředkují odpověď na některé cytokiny (IL-18 a IL-33), TLR a na mnohé formy cytotoxického stresu. IL-1R signalizace funguje jako most mezi adaptivní a vrozenou imunitou.

Interleukin 1 receptor typu I

IL-1R typu I (IL-1RI), také nazývaný CD121a, je receptorem pro IL-1α, IL-1β a IL-1RA. IL-1RI signalizace je zahrnuta v procesu proliferace thymových buněk, ve vývoji B lymfocytů, IL-2 a IL-6 produkci, odpovědi na stres, v zánětlivé odpovědi, spánkové regulaci a apetitu [2]. IL-1RI signalizace hraje též důležitou roli ve vývoji Th17[5]. Studie lidských autoimunitních chorob jako jsou roztroušená skleróza, revmatoidní artritida, psoriáza nebo autoimunitních zánětlivých chorob trávicího ústrojí, poukazuje na to, že defekt IL-1RI signalizace způsobuje Th17 zprostředkovanou autoimunitu [6]. IL-1R signalizace je negativně regulována například inhibičním IL-1R1 typu II, solubilním IL-1RI a sIL-1RII a IL-1Ra [7]. Další způsob regulace je na úrovni molekul signalizační kaskády, například inhibicí vázání IRAK nebo supresí MyD88 sekrece. IL-1R spolupracuje s doplňkovým proteinem receptoru a obě tyto molekuly jsou exprimovány na T lymfocytech, fibroblastech a endoteliálních buňkách [7].

Interleukin 1 receptor typu II

IL-1RII je exprimován hlavně na lymfoidních a myeloidních buňkách, predominantně na monocytech, neutrofilech, buňkách kostní dřeně a B buňkách [8], také na T buňkách a epiteliálních buňkách. Obsahuje tři Ig-like domény lokalizované extracelulárně a vysoce homologické s Ig-like doménami na IL-R1. Intracelulární část tvoří krátký úsek dvaceti čtyř aminokyselin, které postrádají TIR doménu a tudíž je receptor neschopný předat signál dále [9]. IL-1RII je povrchový receptor schopný vázat IL-1α, IL-1β a IL-1RI. Také váže solubilní IL-1RII. Funguje tedy tak, že tlumí funkce receptoru IL-1RI tak, že inhibuje jeho ligandy. Exprese IL-1RII je regulována dvěma 5'UTR sekvencemi a s nimi asociovanými promotorovými regiony [10].

IL-1 receptor accessory protein

IL-1RAcP je druhou receptorovou podjednotkou IL-1RI. Po navázání IL-1 utvoří s IL-1RI heterodimer oligomerizací jejich TIR domén [11]. IL-1RAcP neváže IL-1, ale váže IL-1RI přes Ig-like domény 1 a 2 a je nezbytný pro IL-1RI signalizaci. V odpovědi na stres nebo indukci akutní fáze, vytváří solubilní formu receptoru [12].

IL-1R příbuzný protein 2

IL 1R příbuzný protein 2 (IL-1R-rp2) sestává ze tří extracelulárních Ig-like domén, transmembránové domény a cytoplasmatické TIR domény. Byl detekován v plicích, epiteliu, v mozkových vakulárních buňkách a v monocytech, keratinocytech, fibroblastech a endotliích. Aktivuje NF-κB po navázání IL-1ϵ [13].

Reference

  1. ↑ Bowie A, O'Neill LA. The interleukin-1 receptor/Toll-like receptor superfamily: signal generators for pro-inflammatory interleukins and microbial products. Journal of Leukocyte Biology. 2000, s. 508-14. (anglicky) 
  2. ↑ a b c d Diana Boraschi, Aldo Tagliabue. The interleukin-1 receptor family. Vitamins and hormones. 2006, s. 229-254. (anglicky) 
  3. ↑ Bowie A, O'Neill LA. The family of five: TIR-domain-containing adaptors in Toll-like receptor signalling.. Journal Nature Reviews Immunology. 2007, s. 353-364. (anglicky) 
  4. ↑ Michael U. Martina,*, Holger Wescheb. Summary and comparison of the signaling mechanisms of the Toll/interleukin-1 receptor family. Journal Nature Reviews Immunology. 2002, s. 265– 280. (anglicky) 
  5. ↑ Weber A, Wasiliew P, Kracht M. Interleukin-1 (IL-1) pathway.. Journal Nature Reviews Immunology. 2010. (anglicky) 
  6. ↑ Dinarello CA. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family. Journal IMMUNOLOGY. 2009. (anglicky) 
  7. ↑ a b Sims et al. 1988. cDNA expression cloning of the IL-1 receptor, a member of the immunoglobulin superfamily. Science. 1988. (anglicky) 
  8. ↑ McMahan et al. A novel IL-1 receptor, cloned from B cells by mammalian expression, is expressed in many cell types.. The EMBO Journal. 1991. (anglicky) 
  9. ↑ Colotta et al. Interleukin-1 type II receptor: a decoy target for IL-1 that is regulated by IL-4. Science. 1993. (anglicky) 
  10. ↑ Sims, Painter, and Gow. Genomic organization of the type I and type II IL-1 receptors. The EMBO Journal. 1995. (anglicky) 
  11. ↑ O’Neill. The interleukin-1 receptor/Toll-like receptor superfamily: 10 years of progress. Immunological reviews. 2008. (anglicky) 
  12. ↑ Jensen et al. IL-1 Signaling Cascade in Liver Cells and the Involvement of a Soluble Form of the IL-1 Receptor Accessory Protein. Immunological reviews. 2000. (anglicky) 
  13. ↑ Lang et al. The type II IL-1 receptor interacts with the IL-1 receptor accessory protein: a novel mechanism of regulation of IL-1 responsiveness. Journal of immunology. 1998. (anglicky) 

Externí odkazy