STAT6

Převodník signálu a aktivátor transkripce 6 (STAT6) je transkripční faktor, který patří do stejnojmenné rodiny proteinů STAT. STAT proteiny přenášejí signály z receptorového komplexu do jádra a aktivují genovou expresi. Veškeré STAT proteiny jsou aktivovány růstovými faktory a cytokiny. STAT6 je aktivován především interleukinem-4 (IL-4) a interleukinem-13 (IL-13).[1]

Molekulární biologie

V lidském genomu je STAT6 protein kódován stejnojmenným genem STAT6, lokalizovaným na chromozomu 12q13.3-q14.1.[2] Gen je dlouhý více než 19 kb a skládá se z 23 exonů.[3] STAT6 sdílí strukturální podobnost s ostatními proteiny STAT a skládá se z N-terminální domény, domény vázající DNA, SH3-like domény, SH2 domény a transaktivační domény (TAD).[3]

STAT proteiny jsou aktivovány tyrosinkinázami rodiny Janus (JAK) po stimulaci různými cytokiny.[4] STAT6 je aktivován cytokiny (IL-4) a (IL-13) a s jejich receptory, které oba obsahují α podjednotku receptoru IL-4 (IL-4Ra).[4] Stimulace interleukinu-4 stimuluje fosforylaci tyrosinu proteinu STAT6, která vede k tvorbě STAT6 homodimerů vážící specifické prvky DNA prostřednictvím domény vázající DNA.[1][5]

Funkce

Signální dráha STAT6 je klíčová pro rozvoj Th2 imunitní odpovědi a tvorbu Th2 buněk.[4] Tyto buňky následně indukcí STAT6 exprimují geny pro cytokiny IL-4, IL-13 a IL-5, což prokázala i studie u myší s knockoutem v genu pro STAT6. Tyto myši vykazovali nižší expresi genů pro tyto cytokiny.[1] STAT6 také indukuje expresi BCL2L1/BCL-X(L), která je klíčová pro anti-apoptopickou aktivitu IL-4. Studie s knockoutem v genu pro STAT6 ukazují roli tohoto genu v diferenciaci pomocných Th2 lymfocytů, v expresi buněčných povrchových markerů a izotopovému přesmyku imunoglobulinů.[6]

Aktivace STAT6 signální dráhy je nezbytná pro funkci makrofágů a jejich polarizaci k M2 fenotypu.[7] STAT6 reguluje i jiné transkripční faktory, např. Gata3, který je také nezbytný pro diferenciaci Th2 buněk.[1] STAT6 je také důležitý pro produkci IL-9 T lymfocyty.[1]

Tím, že STAT6 hraje důležitou roli v polarizaci imunitní odpovědi k Th2 typu, je zahrnut například při parazitárních infekcích nebo při astmatu.[4] Cytokiny IL-4 a IL-13 produkované těmito Th2 buňkami také indukují produkci IgE typu protilátek, které mají zásadní roli při alergiích.[5]

Interakce

STAT6 interaguje s:

Reference

  1. ↑ a b c d e GOENKA, Shreevrat; KAPLAN, Mark H. Transcriptional regulation by STAT6. Immunologic Research. 2011-05, roč. 50, čís. 1, s. 87–96. PMID: 21442426 PMCID: PMC3107597. Dostupné online [cit. 2021-05-01]. ISSN 1559-0755. DOI:10.1007/s12026-011-8205-2. PMID 21442426. 
  2. ↑ PATEL, B. K.; KECK, C. L.; O'LEARY, R. S. Localization of the human stat6 gene to chromosome 12q13.3-q14.1, a region implicated in multiple solid tumors. Genomics. 1998-09-01, roč. 52, čís. 2, s. 192–200. PMID: 9782085. Dostupné online [cit. 2021-05-01]. ISSN 0888-7543. DOI:10.1006/geno.1998.5436. PMID 9782085. 
  3. ↑ a b GODAVA, Marek; VRTEL, Radek; VODICKA, Radek. STAT6 - polymorphisms, haplotypes and epistasis in relation to atopy and asthma. Biomedical Papers of the Medical Faculty of the University Palacky, Olomouc, Czechoslovakia. 2013-06, roč. 157, čís. 2, s. 172–180. PMID: 23752766. Dostupné online [cit. 2021-05-01]. ISSN 1213-8118. DOI:10.5507/bp.2013.043. PMID 23752766. 
  4. ↑ a b c d WALFORD, Hannah H.; DOHERTY, Taylor A. STAT6 and lung inflammation. JAK-STAT. 2013-10-01, roč. 2, čís. 4, s. e25301. PMID: 24416647 PMCID: PMC3876430. Dostupné online [cit. 2021-05-01]. ISSN 2162-3988. DOI:10.4161/jkst.25301. PMID 24416647. 
  5. ↑ a b LEEK, J. P.; HAMLIN, P. J.; BELL, S. M. Assignment of the STAT6 gene (STAT6) to human chromosome band 12q13 by in situ hybridization. Cytogenetics and Cell Genetics. 1997, roč. 79, čís. 3–4, s. 208–209. PMID: 9605853. Dostupné online [cit. 2021-05-01]. ISSN 0301-0171. DOI:10.1159/000134723. PMID 9605853. 
  6. ↑ STAT6 signal transducer and activator of transcription 6 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI. www.ncbi.nlm.nih.gov [online]. [cit. 2021-05-01]. Dostupné online. 
  7. ↑ GONG, Min; ZHUO, Xiaozhen; MA, Aiqun. STAT6 Upregulation Promotes M2 Macrophage Polarization to Suppress Atherosclerosis. Medical Science Monitor Basic Research. 2017-06-15, roč. 23, s. 240–249. PMID: 28615615 PMCID: PMC5484610. Dostupné online [cit. 2021-05-01]. ISSN 2325-4416. DOI:10.12659/msmbr.904014. PMID 28615615. 
  8. ↑ a b MCDONALD, C.; REICH, N. C. Cooperation of the transcriptional coactivators CBP and p300 with Stat6. Journal of Interferon & Cytokine Research: The Official Journal of the International Society for Interferon and Cytokine Research. 1999-07-XX, roč. 19, čís. 7, s. 711–722. PMID: 10454341. Dostupné online [cit. 2021-05-01]. ISSN 1079-9907. DOI:10.1089/107999099313550. PMID 10454341. 
  9. ↑ a b LITTERST, C. M.; PFITZNER, E. Transcriptional activation by STAT6 requires the direct interaction with NCoA-1. The Journal of Biological Chemistry. 2001-12-07, roč. 276, čís. 49, s. 45713–45721. PMID: 11574547. Dostupné online [cit. 2021-05-01]. ISSN 0021-9258. DOI:10.1074/jbc.M108132200. PMID 11574547. 
  10. ↑ GUPTA, S.; JIANG, M.; ANTHONY, A. Lineage-specific modulation of interleukin 4 signaling by interferon regulatory factor 4. The Journal of Experimental Medicine. 1999-12-20, roč. 190, čís. 12, s. 1837–1848. PMID: 10601358 PMCID: PMC2195723. Dostupné online [cit. 2021-05-01]. ISSN 0022-1007. DOI:10.1084/jem.190.12.1837. PMID 10601358. 
  11. ↑ SHEN, C. H.; STAVNEZER, J. Interaction of stat6 and NF-kappaB: direct association and synergistic activation of interleukin-4-induced transcription. Molecular and Cellular Biology. 1998-06-XX, roč. 18, čís. 6, s. 3395–3404. PMID: 9584180 PMCID: PMC108921. Dostupné online [cit. 2021-05-01]. ISSN 0270-7306. DOI:10.1128/mcb.18.6.3395. PMID 9584180. 
  12. ↑ LITTERST, Claudia M.; PFITZNER, Edith. An LXXLL motif in the transactivation domain of STAT6 mediates recruitment of NCoA-1/SRC-1. The Journal of Biological Chemistry. 2002-09-27, roč. 277, čís. 39, s. 36052–36060. PMID: 12138096. Dostupné online [cit. 2021-05-01]. ISSN 0021-9258. DOI:10.1074/jbc.M203556200. PMID 12138096. 
  13. ↑ YANG, Jie; AITTOMÄKI, Saara; PESU, Marko. Identification of p100 as a coactivator for STAT6 that bridges STAT6 with RNA polymerase II. The EMBO journal. 2002-09-16, roč. 21, čís. 18, s. 4950–4958. PMID: 12234934 PMCID: PMC126276. Dostupné online [cit. 2021-05-01]. ISSN 0261-4189. DOI:10.1093/emboj/cdf463. PMID 12234934.