Salvarsan

Salvarsan
Schéma chemické struktury
Kódy
Číslo CAS139-93-5
ChemSpider ID8444
PubChem8774
Chemie
Sumární vzorecC₁₂H₁₄As₂Cl₂N₂O₂
SMILESC1=CC(=C(C=C1[As]=[As]C2=CC(=C(C=C2)O)N)N)O.Cl.Cl
InChIInChI=1S/C12H12As2N2O2.2ClH/c15-9-5-7(1-3-11(9)17)13-14-8-2-4-12(18)10(16)6-8;;/h1-6,17-18H,15-16H2;2*1H
Molární hmotnost437,886 Da
Některá data mohou pocházet z datové položky.
Struktura salvarsanu byla navržena tak, aby se podobala dimerovému azobenzenu (A), ale studie hmotnostního spektra zveřejněné v roce 2005 naznačují že je to vlastně směs trimeru (B) a pentameru (C).

Salvarsan, známý také jako arsfenamin nebo sloučenina 606, je lék, který byl představen počátkem roku 1910 jako první účinná léčba syfilidy. Používal se rovněž k léčbě spavé nemoci.[1] Tato organická sloučenina arsenu byla prvním moderním antimikrobiálním chemoterapeutickým činidlem.

Historie

Salvarsanová souprava k léčbě syfilidy, Německo, 1909-1912[2]

Salvarsan poprvé syntetizoval německý chemik Alfred Bertheim v roce 1907 v laboratoři Paula Ehrlicha ve Frankfurtu nad Mohanem.[3] Antisyfilitickou (antiluetickou) aktivitu této sloučeniny objevil roku 1909 Ehrlichův asistent, japonský bakteriolog Sahačiro Hata při průzkumu stovek nově syntetizovaných organických sloučenin arsenu. Ehrlich předpokládal, že zkoumáním mnoha sloučenin lze objevit léčivo, které by mělo antimikrobiální aktivitu, ale nezabilo by lidského pacienta. Jeho tým začal takovou „kouzelnou sloučeninu“ hledat mezi chemickými deriváty nebezpečně jedovaté kyseliny arsanilové (atoxyl). Tento projekt byl první organizovanou týmovou snahou o optimalizaci biologické aktivity látky prostřednictvím cílevědomých chemických změn, což je základ téměř veškerého moderního farmaceutického výzkumu.

Salvarsan se používal k léčbě pohlavně přenosné nemoci syfilidy, protože je jedovatý pro jejího původce, spirochétu Treponema pallidum.

Původní označení Salvarsanu znělo „606“, protože to byla šestá látka v šesté skupině sloučenin syntetizovaných pro testování. Pod obchodním názvem „Salvarsan“ jej začala v roce 1910 prodávat společnost Hoechst.[4] Salvarsan byl prvním organickým antiluetikem a znamenal velký pokrok oproti dříve používaným anorganickým sloučeninám rtuti. Dodával se jako na vzduchu velmi nestabilní žlutý krystalický hygroskopický prášek,[5] což významně komplikovalo jeho podávání. Léčivo totiž muselo být rozpuštěno v několika stech mililitrech sterilní destilované vody za minimálního působení vzduchu, aby se vytvořil roztok vhodný pro injekce. Některé z nežádoucích vedlejších účinků způsobených salvarsanem, včetně vyrážek, poškození jater a rizik pro život či končetiny, byly považovány za důsledky nesprávné manipulace a podávání.[6] To vedlo Ehrlicha, který usilovně pracoval na standardizaci postupů, k výroku, že „krok z laboratoře k lůžku pacienta… je mimořádně náročný a plný nebezpečí“.[4]

Ehrlichova laboratoř proto vyvinula rozpustnější (ale o něco méně účinnou) arzenickou sloučeninu Neosalvarsan (neoarsfenamin), která se snáze připravovala. Do prodeje přišla v roce 1912. Léčbu však stále často provázely méně závažné vedlejší účinky jako nevolnost a zvracení. Další problém spočíval v tom, že Salvarsan i Neosalvarsan se musely skladovat v uzavřených lahvičkách naplněných dusíkem, aby se zabránilo jejich oxidaci. Až ve 40. letech 20. století nahradil tyto arzenové sloučeniny při léčbě syfilidy penicilin.[7]

Po odchodu z Ehrlichovy laboratoře pokračoval Sahačiro Hata v paralelním zkoumání nových léků v Japonsku.[8]

Struktura

Dlouho se předpokládalo, že salvarsan má dvojnou vazbu As=As podobnou vazbě N=N v azobenzenu. V roce 2005 se však v rozsáhlé hmotnostně spektrometrické analýze vedené profesorem Brianem Nicholsonem z Univerzity Waikato v novozélandském Hamiltonu ukázalo, že vazby arsen–arsen v Salvarsanu jsou spíše jednoduché než dvojné, kdy více atomů arsenu tvoří cyklus. Ač se předpokládalo, že Salvarsan tvoří molekuly RAs=AsR, tedy (RAs)2, podle nového zjištění ve skutečnosti obsahuje směs cyklo-(RAs)3 a cyklo-(RAs)5 druhů, kde R je skupina 3-amino-4-hydroxyfenyl.[9][10] Podle profesora Nicholsona tyto cyklické druhy pomalu uvolňují oxidovanou RAs(OH)2, která je zřejmě odpovědná za antiluetické vlastnosti Salvarsanu.[4]

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Arsphenamin na anglické Wikipedii.

  1. ↑ GIBAUD, Stéphane; JAOUEN, Gérard. Arsenic - based drugs: from Fowler's solution to modern anticancer chemotherapy. [s.l.]: [s.n.], 2010. (Topics in Organometallic Chemistry; sv. 32). ISBN 978-3-642-13184-4. DOI 10.1007/978-3-642-13185-1_1. S. 1–20. (anglicky) 
  2. ↑ Salvarsan treatment kit for syphilis, Germany, 1909-1912 - Wellcome Collection [online]. [cit. 2018-10-26]. Dostupné online. (anglicky) 
  3. ↑ Williams KJ. The introduction of 'chemotherapy' using arsphenamine - the first magic bullet. J R Soc Med. 2009, s. 343–8. DOI 10.1258/jrsm.2009.09k036. PMID 19679737. (anglicky) 
  4. ↑ a b c pubs.acs.org [online]. Dostupné online. 
  5. ↑ State Medical Examining and Licensing Boards. A Handbook of Useful Drugs. [s.l.]: Press of the American Medical Association, 1913. Kapitola Salvarsan, N. N. R.. (anglicky) 
  6. ↑ Archivovaná kopie. archive.protomag.com [online]. [cit. 2020-05-27]. Dostupné v archivu pořízeném dne 2015-02-21. 
  7. ↑ Bosch F, Rosich L. The contributions of Paul Ehrlich to pharmacology: a tribute on the occasion of the centenary of his Nobel Prize. Pharmacology. 2008, s. 171–9. DOI 10.1159/000149583. PMID 18679046. (anglicky) 
  8. ↑ Izumi, Yoshio; ISOZUMI, KAZUO. Modern Japanese medical history and the European influence. Keio Journal of Medicine. 2001, s. 91–99. Dostupné online. DOI 10.2302/kjm.50.91. PMID 11450598. (anglicky) 
  9. ↑ Lloyd NC, Morgan HW, Nicholson BK, Ronimus RS. The composition of Ehrlich's salvarsan: resolution of a century-old debate. Angew. Chem. Int. Ed. Engl.. 2005, s. 941–944. Dostupné online. DOI 10.1002/anie.200461471. PMID 15624113. (anglicky) 
  10. ↑ ROBINSON, Philip. Salvarsan (podcast) [online]. Royal Society of Chemistry, 22 December 2010 [cit. 2019-12-16]. Dostupné online. (anglicky) 

Externí odkazy

Média použitá na této stránce

Salvarsan treatment kit for syphilis, Germany, 1909-1912 Wellcome L0057814.jpg
Autor: unknown, Licence: CC BY 4.0

Salvarsan was a synthetic drug produced to treat the STI syphilis. The drug was developed by Paul Ehrlich (1854-1915), a German medical scientist, and his team in 1909 after three years of research. Ehrlich coined the phrase ‘magic bullet’ to describe this new wonder drug.

The diluted yellow Salvarsan treatment was difficult and painful to inject and it did not cure syphilis overnight. As it was an arsenic based compound, it was also toxic. Salvarsan would later be replaced by antibiotics such as penicillin.

The drug in the kit was made by a German manufacturer Farbwerke vorm Meister Lucius & Bruning AG and is stamped with the date “3 February 1912”. It was sold by a British chemist, W Martindale, who added all the equipment to prepare injections.

maker (Salvarsan): Farbwerke vorm Meister Lucius und Brüning, supplier: W Martindale

Place made: Höchst, Darmstadt, Hesse, Germany

Wellcome Images
Keywords: sexually transmitted infection; antibiotic; magic bullet; Penicillins; Syphilis; penicillin; salvarsan kit

Salvarsan.svg
Salvarsan; Arsabenzosol; Phenarsenamine; Arsphenamin