Tocilizumab

Tocilizumab, prodávaný mimo jiné pod značkou Actemra, je imunosupresivní lék, používaný k léčbě revmatoidní artritidy a systémové juvenilní idiopatické artritidy, těžké formy artritidy u dětí. Jde o humanizovanou monoklonální protilátku proti receptoru interleukinu-6 (IL-6R). Interleukin 6 (IL-6) je cytokin, který hraje důležitou roli v imunitní odpovědi a je zapojen do patogeneze mnoha onemocnění, jako jsou autoimunitní onemocnění, mnohočetný myelom a rakovina prostaty. Tocilizumab vyvinuly společně univerzita v Ósace a Chugai a v roce 2003 byl licencován společností Hoffmann-La Roche.^[1]

Tocilizumab získal oprávnění k nouzovému použití (EUA) pro léčbu covidu-19 ve Spojených státech v červnu 2021.^[2][3][4]

Lékařské využití

Lék se podává formou měsíčních nitrožilních infuzí. Infuze trvá přibližně hodinu.^[5] V říjnu 2013 byla schválena alternativní receptura pro podkožní injekce.^[6]

Revmatoidní artritida

Tocilizumab se používá k léčbě středně těžké až těžké revmatoidní artritidy v kombinaci s methotrexátem, pokud se jiné léky, jako jsou chorobu modifikující antirevmatika a blokátory TNF alfa, ukázaly jako neúčinné nebo nebyly snášeny. Může být použit jako monoterapie u pacientů, kteří nesnesou methotrexát.^[7][8] Lék zpomaluje vývoj onemocnění a může zlepšit fyzické funkce pacientů.^[9]

Systémová juvenilní idiopatická artritida

Léčba systémové juvenilní idiopatické artritidy je podobná léčbě revmatoidní artritidy: pokud není tocilizumab dobře snášen, kombinuje se s metotrexátem. Obecná bezpečnost a účinnost je stanovena pro děti od dvou let.^[10] Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v roce 2011 schválil tocilizumab k léčbě aktivní systémové juvenilní idiopatické artritidy.^[11]

Castlemanova nemoc

V Japonsku je tocilizumab schválen také pro léčbu Castlemanovy choroby, vzácného nezhoubného nádoru B-lymfocytů.

Velkobuněčná arteritida

V květnu 2017 FDA schválila tocilizumab pro velkobuněčnou (temporální) arteritidu.^[12]

Syndrom uvolnění cytokinů

Dne 30. srpna 2017 FDA schválila tocilizumab pro syndrom uvolnění cytokinů, což je vedlejší účinek buněčné CAR-T terapie.^[13]

Covid-19

V září 2021 indická farmaceutická společnost Hetero získala od indického zdravotnického úřadu, Drugs Controller General of India (DCGI), povolení k výrobě generické verze léku tocilizumab společností Roche, a to na léčbu covidu-19 u dospělých. Díky tomuto schválení bude lék k dispozici pro léčbu hospitalizovaných dospělých, kteří jsou pod systémovou léčbou kortikosteroidy a potřebují doplňkový kyslík, neinvazivní nebo invazivní mechanickou ventilaci nebo mimotělní okysličení.^[14] Metaanalýza náhodných kontrolovaných studií z roku 2021 zjistila, že tocilizumab sice nevykazuje významný přínos pro přežití, mohl by ale hrát roli v prevenci přechodu na jednotku intenzivní péče a mechanickou ventilaci.^[15]

Australský regulační orgán Therapeutic Goods Administration udělil 1. prosince 2021 tocilizumabu předběžné povolení k léčbě dospělých, kteří jsou hospitalizováni s covidem-19, jsou jim podávány systémové kortikosteroidy a vyžadují doplňkový kyslík nebo mechanickou ventilaci.^[16]

Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích byly infekce horních cest dýchacích (více než 10 % pacientů), nazofaryngitida (rýma), bolest hlavy a vysoký krevní tlak (nejméně 5 %). Enzym alanin-transamináza byl také zvýšen nejméně u 5 % pacientů, ale ve většině případů bez příznaků. Časté byly zvýšené hladiny celkového cholesterolu.^[17] Mezi méně časté nežádoucí účinky patřily závratě, různé infekce a reakce kůže a sliznic, jako mírná vyrážka, gastritida a vředy v ústech. Vzácnými, ale závažnými reakcemi byly gastrointestinální perforace (0,26 % za šest měsíců) a anafylaxe (0,2 %).^[18]

Interakce

Neexistují žádné určité interakce s jinými léky. Hladiny simvastatinu v krevní plazmě byly po podání jedné dávky tocilizumabu sníženy o 57 %, ale není známo, zda je to klinicky relevantní. Možným mechanismem je, že zvýšené hladiny IL-6 u pacientů s revmatoidní artritidou tlumí biosyntézu různých enzymů cytochromu P450, zejména CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4. Tocilizumab snižuje IL-6 a tím normalizuje hladiny cytochromů, čímž zvyšuje metabolizaci simvastatinu (a možná i dalších léků metabolizovaných cytochromy).^[18]

Mechanismus působení

Kromě jiných funkcí se interleukin 6 (IL-6) podílí na rozvoji imunologických a zánětlivých reakcí. Některá autoimunitní onemocnění, jako je revmatoidní artritida, jsou spojena s abnormálně vysokou hladinou IL-6. Tocilizumab se váže na rozpustné i membránové receptory interleukinu-6 a brání IL-6 v jeho prozánětlivých účincích.^[18][19] Bylo zjištěno, že membránově vázaná forma a rozpustná forma receptoru IL-6 mohou mít v patogenezi revmatoidní artritidy rozdílné účinky, přičemž rozpustná forma se více podílí na vývoji onemocnění.^[20]

Historie

Interleukin 6 a jeho receptor objevil a naklonoval Tadamitsu Kishimoto na univerzitě v japonské Ósace v 80. letech 20. století. V roce 1997 společnost Chugai Pharmaceuticals zahájila klinický vývoj tocilizumabu pro léčbu revmatoidní artritidy. Klinické studie Castlemanovy choroby a systémové juvenilní idiopatické artritidy byly zahájeny v roce 2001, resp. 2002. Na základě licenční smlouvy z roku 2003 se na vývoji léku podílela společnost Hoffmann-La Roche.^[1]

Údaje prezentované v roce 2008 prokázaly účinnost tocilizumabu v kombinaci s metotrexátem při léčbě revmatoidní artritidy.^[21] V dalších studiích byl účinný a obecně dobře tolerovaný při podávání buď v monoterapii, nebo v kombinaci s konvenčními DMARDs u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou revmatoidní artritidou.^[22]

V červnu 2005 byl tocilizumab schválen v Japonsku pro léčbu Castlemanovy choroby.^[7] V lednu 2009 byl lék schválen Evropskou lékovou agenturou (EMA) pod názvem RoActemra pro léčbu revmatoidní artritidy s uvedenými omezeními. Dne 11. ledna 2010 byl pro stejný účel schválen americkou agenturou FDA pod názvem Actemra.^[23] Tocilizumab byl schválen australským úřadem Therapeutic Goods Administration dne 27. května 2009^[24] a od 1. srpna 2010 byl zařazen do systému farmaceutických výhod.^[25] Na Novém Zélandu v červenci 2009 byl tocilizumab schválen k distribuci^[26] a společnost Pharmac schválila jeho dotaci s omezením zvláštního oprávnění 1. července 2013 pro systémovou juvenilní idiopatickou artritidu^[27] a 1. července 2014 pro revmatoidní artritidu.^[28] FDA v dubnu 2011 schválila tocilizumab k léčbě systémové juvenilní idiopatické artritidy pro děti od dvou let a EMA ji následovala v srpnu téhož roku.

Tocilizumab je v některých zemích, zejména v Japonsku a dalších asijských zemích, prodáván společností Chugai; v jiných zemích, například ve Velké Británii, Francii a Německu, je jeho prodej spojen se společností Roche (holdingová společnost Hoffmann-La Roche).^[1]

Výzkum

Intenzita IL-6 v nádorových buňkách pacientek s rakovinou vaječníků je spojena se špatnou prognózou a v buněčné kultivaci jiná protilátka proti IL-6 (siltuximab) snížila signalizaci IL-6 a prokázala příznivé účinky na zvířecím vzorku onemocnění; lék však nevykazoval žádné zřetelné účinky při testování, které proběhlo v klinické studii fáze II u pacientek s pokročilým karcinomem vaječníků.^[29] Testující později prokázali, že v buňkách vysoce pokročilého karcinomu vaječníků protilátky proti IL6 snižují aktivaci STAT3 (jeho hlavního následného transkripčního faktoru), což vede ke zvýšené aktivitě drah receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), o níž se předpokládá, že způsobuje rezistenci vůči několika způsobům léčby rakoviny.^[30] Badatelé pak prokázali, že potlačení této dráhy inhibitorem EGFR gefitinibem potlačuje růst nádoru v buněčné kultuře a u zvířat s tímto onemocněním, což nabízí potenciální důvod pro kombinaci protilátek anti-IL6 s gefitinibem k léčbě pokročilého stadia karcinomu vaječníků.^[30]

Tocilizumab je zkoumán pro léčbu plicní arteriální hypertenze (PAH).^[31] Tocilizumab je v současné době hodnocen v multicentrické klinické studii (ALL-IN) pro prevenci akutní buněčné rejekce u pacientů po transplantaci srdce.^[32]

Covid-19

Čínská národní zdravotní komise zařadila použití tocilizumabu do pokynů pro léčbu pacientů s covidem-19.^[33] V březnu 2020 Čína schválila tocilizumab k léčbě zánětů u pacientů s koronavirem SARS-CoV-2. K červnu 2020 nebyly k dispozici žádné důkazy o tom, zda by byla tato léčba účinná.^[33] Čínští zdravotníci uvedli, že o použití tohoto léku požádalo pouze 21 pacientů.^[34] Ve stejném měsíci proběhla na 11 místech v Číně náhodná studie, která sledovala účinky při použití favipiraviru, tocilizumabu a obou látek.^[35]

Dne 11. března 2020 italský lékař Paolo Ascierto oznámil, že se tocilizumab jeví jako účinný u tří závažných případů covidu-19 v Itálii.^[36] Dne 14. března 2020 se u tří ze šesti léčených pacientů v Neapoli objevily známky zlepšení, což Italskou lékovou agenturu (AIFA) přimělo k rozšíření testování v pěti dalších nemocnicích.^[37] Společnost Roche a Světová zdravotnická organizace zahájily samostatnou studii pro jeho použití u těžkých případů covidu-19.^[38]

Tocilizumab byl mezi léky, které byly zmiňovány při léčbě covidu-19, ve studii provedené ve velkých nemocnicích v USA, která zjistila, že u většiny hospitalizovaných pacientů s covidem-19 se vyskytují abnormální výsledky jaterních testů, které mohou být spojeny s horšími klinickými výsledky.^[39] Bylo zjištěno, že několik léků používaných v léčbě během studie bylo spojeno s maximální hospitalizací se zvýšením hladiny jaterních transamináz >5x ULN. Podle Michaela Nathansona, ředitele Yale Liver Center a spoluautora studie, byl tocilizumab významně propojen s léky používanými k léčbě onemocnění a abnormálními výsledky jaterních testů, což podnítilo studie zjišťující, zda abnormální výsledky testů byly způsobeny onemocněním, nebo poškozením jater, jež vyvolaly léky.^[40]

Společnost Roche 29. července 2020 oznámila, že náhodná, dvojitě zaslepená studie tocilizumabu při léčbě pneumonie u pacientů s covidem-19 prokázala snížení doby hospitalizace u pacientů léčených tocilizumabem. Léčba tocilizumabem však nedosáhla primárního cílového ukazatele, kterým bylo zlepšení klinického stavu pacientů s pneumonií spojenou s covidem-19, ani klíčového sekundárního cílového ukazatele, kterým bylo snížení úmrtnosti pacientů.^[41][42]

V říjnu 2020 byl publikován další výzkum, který dospěl k závěru, že „tocilizumab nebyl účinný v prevenci intubace nebo úmrtí u středně těžce nemocných hospitalizovaných pacientů s covidem-19“.^[43]

V listopadu 2020 se v tisku objevily zprávy, že první výsledky studie REMAP-CAP, kterou společně provedly Imperial College London, Národní centrum pro audit a výzkum intenzivní péče a Utrechtská univerzita, ukázaly slibné výsledky u pacientů s těžkým stupněm covidu-19.^[44][45]

V lednu 2021 byly ve studii REMAP-CAP zveřejněny předběžné důkazy, že tocilizumab a sarilumab mohou snížit počet úmrtí u těžce nemocných pacientů s covidem-19. Tyto léky byly zařazeny na seznam doporučených léčivých přípravků pro léčbu covidu-19 ve Velké Británii.^[46] Studie RECOVERY následující měsíc odhalila podobný výsledek: 29 % pacientů ve skupině užívající tocilizumab zemřelo do 28 dnů ve srovnání s 33 % ve skupině s běžnou péčí, což představuje statisticky významné snížení rizika úmrtí navíc ke snížení, které již přinesl dexametazon. Také se z 38 % na 33 % snížila pravděpodobnost, že pacient bude muset být napojen na ventilátor nebo zemře. Vědci uvedli, že kombinace tocilizumabu a dexametazonu by měla snížit riziko úmrtí přibližně o třetinu u pacientů na kyslíku a o polovinu u pacientů na ventilátoru.^[47][48]

Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv v červnu 2021 vydal oprávnění k nouzovému použití (EUA) tocilizumabu pro léčbu covidu-19 u hospitalizovaných osob ve věku od dvou let, které dostávají systémové kortikosteroidy a vyžadují doplňkový kyslík, neinvazivní nebo invazivní mechanickou ventilaci nebo mimotělní membránovou oxygenaci (ECMO).^[2][4][5]

Neuromyelitis optica

První kazuistiky naznačují, že tocilizumab by mohl být účinný u jinak rezistentní neuromyelitis optica (NMO, Devicova choroba).^{[49][50][51][52]}

Gravesova oftalmopatie

Dvě malé studie zjistily, že tocilizumab je prospěšný u endokrinní oftalmopatie (Gravsova orbitopatie), která je rezistentní na léčbu kortikosteroidy.^[53][54]

Odkazy

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Tocilizumab na anglické Wikipedii.