Tocilizumab

Tocilizumab
Název (INN)tocilizumab (angličtina)
Kódy
Číslo CAS375823-41-9
ChEMBL IDCHEMBL1237022
Farmakologie
Indikacepolyartritida, systemic-onset juvenile idiopathic arthritis, Takayasuova arteritida, artritida, Polymyalgia rheumatica, Castlemanova nemoc, giant cell arteritis a covid-19
Některá data mohou pocházet z datové položky.

Tocilizumab, prodávaný mimo jiné pod značkou Actemra, je imunosupresivní lék, používaný k léčbě revmatoidní artritidy a systémové juvenilní idiopatické artritidy, těžké formy artritidy u dětí. Jde o humanizovanou monoklonální protilátku proti receptoru interleukinu-6 (IL-6R). Interleukin 6 (IL-6) je cytokin, který hraje důležitou roli v imunitní odpovědi a je zapojen do patogeneze mnoha onemocnění, jako jsou autoimunitní onemocnění, mnohočetný myelom a rakovina prostaty. Tocilizumab vyvinuly společně univerzita v Ósace a Chugai a v roce 2003 byl licencován společností Hoffmann-La Roche.[1]

Tocilizumab získal oprávnění k nouzovému použití (EUA) pro léčbu covidu-19 ve Spojených státech v červnu 2021.[2][3][4]

Lékařské využití

Lék se podává formou měsíčních nitrožilních infuzí. Infuze trvá přibližně hodinu.[5] V říjnu 2013 byla schválena alternativní receptura pro podkožní injekce.[6]

Revmatoidní artritida

Tocilizumab se používá k léčbě středně těžké až těžké revmatoidní artritidy v kombinaci s methotrexátem, pokud se jiné léky, jako jsou chorobu modifikující antirevmatika a blokátory TNF alfa, ukázaly jako neúčinné nebo nebyly snášeny. Může být použit jako monoterapie u pacientů, kteří nesnesou methotrexát.[7][8] Lék zpomaluje vývoj onemocnění a může zlepšit fyzické funkce pacientů.[9]

Systémová juvenilní idiopatická artritida

Léčba systémové juvenilní idiopatické artritidy je podobná léčbě revmatoidní artritidy: pokud není tocilizumab dobře snášen, kombinuje se s metotrexátem. Obecná bezpečnost a účinnost je stanovena pro děti od dvou let.[10] Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v roce 2011 schválil tocilizumab k léčbě aktivní systémové juvenilní idiopatické artritidy.[11]

Castlemanova nemoc

V Japonsku je tocilizumab schválen také pro léčbu Castlemanovy choroby, vzácného nezhoubného nádoru B-lymfocytů.

Velkobuněčná arteritida

V květnu 2017 FDA schválila tocilizumab pro velkobuněčnou (temporální) arteritidu.[12]

Syndrom uvolnění cytokinů

Dne 30. srpna 2017 FDA schválila tocilizumab pro syndrom uvolnění cytokinů, což je vedlejší účinek buněčné CAR-T terapie.[13]

Covid-19

V září 2021 indická farmaceutická společnost Hetero získala od indického zdravotnického úřadu, Drugs Controller General of India (DCGI), povolení k výrobě generické verze léku tocilizumab společností Roche, a to na léčbu covidu-19 u dospělých. Díky tomuto schválení bude lék k dispozici pro léčbu hospitalizovaných dospělých, kteří jsou pod systémovou léčbou kortikosteroidy a potřebují doplňkový kyslík, neinvazivní nebo invazivní mechanickou ventilaci nebo mimotělní okysličení.[14] Metaanalýza náhodných kontrolovaných studií z roku 2021 zjistila, že tocilizumab sice nevykazuje významný přínos pro přežití, mohl by ale hrát roli v prevenci přechodu na jednotku intenzivní péče a mechanickou ventilaci.[15]

Australský regulační orgán Therapeutic Goods Administration udělil 1. prosince 2021 tocilizumabu předběžné povolení k léčbě dospělých, kteří jsou hospitalizováni s covidem-19, jsou jim podávány systémové kortikosteroidy a vyžadují doplňkový kyslík nebo mechanickou ventilaci.[16]

Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích byly infekce horních cest dýchacích (více než 10 % pacientů), nazofaryngitida (rýma), bolest hlavy a vysoký krevní tlak (nejméně 5 %). Enzym alanin-transamináza byl také zvýšen nejméně u 5 % pacientů, ale ve většině případů bez příznaků. Časté byly zvýšené hladiny celkového cholesterolu.[17] Mezi méně časté nežádoucí účinky patřily závratě, různé infekce a reakce kůže a sliznic, jako mírná vyrážka, gastritida a vředy v ústech. Vzácnými, ale závažnými reakcemi byly gastrointestinální perforace (0,26 % za šest měsíců) a anafylaxe (0,2 %).[18]

Interakce

Neexistují žádné určité interakce s jinými léky. Hladiny simvastatinu v krevní plazmě byly po podání jedné dávky tocilizumabu sníženy o 57 %, ale není známo, zda je to klinicky relevantní. Možným mechanismem je, že zvýšené hladiny IL-6 u pacientů s revmatoidní artritidou tlumí biosyntézu různých enzymů cytochromu P450, zejména CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4. Tocilizumab snižuje IL-6 a tím normalizuje hladiny cytochromů, čímž zvyšuje metabolizaci simvastatinu (a možná i dalších léků metabolizovaných cytochromy).[18]

Mechanismus působení

Kromě jiných funkcí se interleukin 6 (IL-6) podílí na rozvoji imunologických a zánětlivých reakcí. Některá autoimunitní onemocnění, jako je revmatoidní artritida, jsou spojena s abnormálně vysokou hladinou IL-6. Tocilizumab se váže na rozpustné i membránové receptory interleukinu-6 a brání IL-6 v jeho prozánětlivých účincích.[18][19] Bylo zjištěno, že membránově vázaná forma a rozpustná forma receptoru IL-6 mohou mít v patogenezi revmatoidní artritidy rozdílné účinky, přičemž rozpustná forma se více podílí na vývoji onemocnění.[20]

Historie

Interleukin 6 a jeho receptor objevil a naklonoval Tadamitsu Kishimoto na univerzitě v japonské Ósace v 80. letech 20. století. V roce 1997 společnost Chugai Pharmaceuticals zahájila klinický vývoj tocilizumabu pro léčbu revmatoidní artritidy. Klinické studie Castlemanovy choroby a systémové juvenilní idiopatické artritidy byly zahájeny v roce 2001, resp. 2002. Na základě licenční smlouvy z roku 2003 se na vývoji léku podílela společnost Hoffmann-La Roche.[1]

Údaje prezentované v roce 2008 prokázaly účinnost tocilizumabu v kombinaci s metotrexátem při léčbě revmatoidní artritidy.[21] V dalších studiích byl účinný a obecně dobře tolerovaný při podávání buď v monoterapii, nebo v kombinaci s konvenčními DMARDs u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou revmatoidní artritidou.[22]

V červnu 2005 byl tocilizumab schválen v Japonsku pro léčbu Castlemanovy choroby.[7] V lednu 2009 byl lék schválen Evropskou lékovou agenturou (EMA) pod názvem RoActemra pro léčbu revmatoidní artritidy s uvedenými omezeními. Dne 11. ledna 2010 byl pro stejný účel schválen americkou agenturou FDA pod názvem Actemra.[23] Tocilizumab byl schválen australským úřadem Therapeutic Goods Administration dne 27. května 2009[24] a od 1. srpna 2010 byl zařazen do systému farmaceutických výhod.[25] Na Novém Zélandu v červenci 2009 byl tocilizumab schválen k distribuci[26] a společnost Pharmac schválila jeho dotaci s omezením zvláštního oprávnění 1. července 2013 pro systémovou juvenilní idiopatickou artritidu[27] a 1. července 2014 pro revmatoidní artritidu.[28] FDA v dubnu 2011 schválila tocilizumab k léčbě systémové juvenilní idiopatické artritidy pro děti od dvou let a EMA ji následovala v srpnu téhož roku.

Tocilizumab je v některých zemích, zejména v Japonsku a dalších asijských zemích, prodáván společností Chugai; v jiných zemích, například ve Velké Británii, Francii a Německu, je jeho prodej spojen se společností Roche (holdingová společnost Hoffmann-La Roche).[1]

Výzkum

Intenzita IL-6 v nádorových buňkách pacientek s rakovinou vaječníků je spojena se špatnou prognózou a v buněčné kultivaci jiná protilátka proti IL-6 (siltuximab) snížila signalizaci IL-6 a prokázala příznivé účinky na zvířecím vzorku onemocnění; lék však nevykazoval žádné zřetelné účinky při testování, které proběhlo v klinické studii fáze II u pacientek s pokročilým karcinomem vaječníků.[29] Testující později prokázali, že v buňkách vysoce pokročilého karcinomu vaječníků protilátky proti IL6 snižují aktivaci STAT3 (jeho hlavního následného transkripčního faktoru), což vede ke zvýšené aktivitě drah receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), o níž se předpokládá, že způsobuje rezistenci vůči několika způsobům léčby rakoviny.[30] Badatelé pak prokázali, že potlačení této dráhy inhibitorem EGFR gefitinibem potlačuje růst nádoru v buněčné kultuře a u zvířat s tímto onemocněním, což nabízí potenciální důvod pro kombinaci protilátek anti-IL6 s gefitinibem k léčbě pokročilého stadia karcinomu vaječníků.[30]

Tocilizumab je zkoumán pro léčbu plicní arteriální hypertenze (PAH).[31] Tocilizumab je v současné době hodnocen v multicentrické klinické studii (ALL-IN) pro prevenci akutní buněčné rejekce u pacientů po transplantaci srdce.[32]

Covid-19

Čínská národní zdravotní komise zařadila použití tocilizumabu do pokynů pro léčbu pacientů s covidem-19.[33] V březnu 2020 Čína schválila tocilizumab k léčbě zánětů u pacientů s koronavirem SARS-CoV-2. K červnu 2020 nebyly k dispozici žádné důkazy o tom, zda by byla tato léčba účinná.[33] Čínští zdravotníci uvedli, že o použití tohoto léku požádalo pouze 21 pacientů.[34] Ve stejném měsíci proběhla na 11 místech v Číně náhodná studie, která sledovala účinky při použití favipiraviru, tocilizumabu a obou látek.[35]

Dne 11. března 2020 italský lékař Paolo Ascierto oznámil, že se tocilizumab jeví jako účinný u tří závažných případů covidu-19 v Itálii.[36] Dne 14. března 2020 se u tří ze šesti léčených pacientů v Neapoli objevily známky zlepšení, což Italskou lékovou agenturu (AIFA) přimělo k rozšíření testování v pěti dalších nemocnicích.[37] Společnost Roche a Světová zdravotnická organizace zahájily samostatnou studii pro jeho použití u těžkých případů covidu-19.[38]

Tocilizumab byl mezi léky, které byly zmiňovány při léčbě covidu-19, ve studii provedené ve velkých nemocnicích v USA, která zjistila, že u většiny hospitalizovaných pacientů s covidem-19 se vyskytují abnormální výsledky jaterních testů, které mohou být spojeny s horšími klinickými výsledky.[39] Bylo zjištěno, že několik léků používaných v léčbě během studie bylo spojeno s maximální hospitalizací se zvýšením hladiny jaterních transamináz >5x ULN. Podle Michaela Nathansona, ředitele Yale Liver Center a spoluautora studie, byl tocilizumab významně propojen s léky používanými k léčbě onemocnění a abnormálními výsledky jaterních testů, což podnítilo studie zjišťující, zda abnormální výsledky testů byly způsobeny onemocněním, nebo poškozením jater, jež vyvolaly léky.[40]

Společnost Roche 29. července 2020 oznámila, že náhodná, dvojitě zaslepená studie tocilizumabu při léčbě pneumonie u pacientů s covidem-19 prokázala snížení doby hospitalizace u pacientů léčených tocilizumabem. Léčba tocilizumabem však nedosáhla primárního cílového ukazatele, kterým bylo zlepšení klinického stavu pacientů s pneumonií spojenou s covidem-19, ani klíčového sekundárního cílového ukazatele, kterým bylo snížení úmrtnosti pacientů.[41][42]

V říjnu 2020 byl publikován další výzkum, který dospěl k závěru, že „tocilizumab nebyl účinný v prevenci intubace nebo úmrtí u středně těžce nemocných hospitalizovaných pacientů s covidem-19“.[43]

V listopadu 2020 se v tisku objevily zprávy, že první výsledky studie REMAP-CAP, kterou společně provedly Imperial College London, Národní centrum pro audit a výzkum intenzivní péče a Utrechtská univerzita, ukázaly slibné výsledky u pacientů s těžkým stupněm covidu-19.[44][45]

V lednu 2021 byly ve studii REMAP-CAP zveřejněny předběžné důkazy, že tocilizumab a sarilumab mohou snížit počet úmrtí u těžce nemocných pacientů s covidem-19. Tyto léky byly zařazeny na seznam doporučených léčivých přípravků pro léčbu covidu-19 ve Velké Británii.[46] Studie RECOVERY následující měsíc odhalila podobný výsledek: 29 % pacientů ve skupině užívající tocilizumab zemřelo do 28 dnů ve srovnání s 33 % ve skupině s běžnou péčí, což představuje statisticky významné snížení rizika úmrtí navíc ke snížení, které již přinesl dexametazon. Také se z 38 % na 33 % snížila pravděpodobnost, že pacient bude muset být napojen na ventilátor nebo zemře. Vědci uvedli, že kombinace tocilizumabu a dexametazonu by měla snížit riziko úmrtí přibližně o třetinu u pacientů na kyslíku a o polovinu u pacientů na ventilátoru.[47][48]

Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv v červnu 2021 vydal oprávnění k nouzovému použití (EUA) tocilizumabu pro léčbu covidu-19 u hospitalizovaných osob ve věku od dvou let, které dostávají systémové kortikosteroidy a vyžadují doplňkový kyslík, neinvazivní nebo invazivní mechanickou ventilaci nebo mimotělní membránovou oxygenaci (ECMO).[2][4][5]

Neuromyelitis optica

První kazuistiky naznačují, že tocilizumab by mohl být účinný u jinak rezistentní neuromyelitis optica (NMO, Devicova choroba).[49][50][51][52]

Gravesova oftalmopatie

Dvě malé studie zjistily, že tocilizumab je prospěšný u endokrinní oftalmopatie (Gravsova orbitopatie), která je rezistentní na léčbu kortikosteroidy.[53][54]

Odkazy

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Tocilizumab na anglické Wikipedii.

  1. a b c Dr. med. Markus Harwart: Die Entwicklung von Tocilizumab - Medizinischer Fortschritt auf Basis einer erfolgreichen Kooperation von Chugai und Roche. web.archive.org [online]. 2018-10-15 [cit. 2021-12-06]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2018-10-15. 
  2. a b COMMISSIONER, Office of the. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Drug for Treatment of COVID-19. FDA [online]. 2021-06-28 [cit. 2021-12-06]. Dostupné online. (anglicky) 
  3. https://www.fda.gov/media/150319/download
  4. a b https://www.fda.gov/media/150345/download
  5. a b HABERFELD, H. Austria-Codex. Vídeň: Österreichischer Apothekerverlag, 2009. ISBN 978-3-85200-196-8. 
  6. Genentech: Press Releases | Genentech Gains FDA Approval for New Subcutaneous Formulation of Actemra® for use in Adult Patients Living with Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis. web.archive.org [online]. 2017-09-08 [cit. 2021-12-06]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2017-09-08. 
  7. a b Roche - RoACTEMRA approved in Europe to treat patients suffering from Rheumatoid Arthritis. web.archive.org [online]. 2009-02-28 [cit. 2021-12-06]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2009-02-28. 
  8. https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/roactemra-h-c-955-ii-0015-epar-assessment-report-variation_en.pdf
  9. Talk: LITHE: Tocilizumab Inhibits Radiographic Progression and Improves Physical Function in Rheumatoid Arthritis (RA) Patients (Pts) at 2 Yrs with Increasing Clinical Efficacy Over Time (2009 ACR/ARHP Annual Scientific Meeting). acr.confex.com [online]. [cit. 2021-12-06]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2020-08-09. 
  10. https://acrabstracts.org/wp-content/uploads/2018/06/2010_ACR_ARHP_Abstract_Supplement.pdf#page=604&zoom=auto,-67,314
  11. Genentech: Press Releases. web.archive.org [online]. 2018-10-01 [cit. 2021-12-06]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2018-10-01. 
  12. FDA Approves Actemra (tocilizumab) Subcutaneous Injection for Giant Cell Arteritis. Drugs.com [online]. [cit. 2021-12-06]. Dostupné online. (anglicky) 
  13. RESEARCH, Center for Drug Evaluation and. FDA approves tisagenlecleucel for B-cell ALL and tocilizumab for cytokine release syndrome. FDA. 2019-02-09. Dostupné online [cit. 2021-12-06]. (anglicky) 
  14. Hetero obtains DCGI approval to produce Roche's Covid-19 drug in India. www.pharmaceutical-technology.com [online]. [cit. 2021-12-06]. Dostupné online. (anglicky) 
  15. PARMENSIS, Acta Biomedica Atenei. Acta Biomedica Atenei Parmensis. mattioli1885journals.com [online]. [cit. 2021-12-06]. Dostupné online. (anglicky) 
  16. ADMINISTRATION, Australian Government Department of Health Therapeutic Goods. TGA Provisional Approval of Roche Products Pty Ltd COVID-19 treatment, tocilizumab (ACTEMRA). Therapeutic Goods Administration (TGA) [online]. 2021-12-01 [cit. 2021-12-06]. Dostupné online. (anglicky) 
  17. GENOVESE, Mark C.; MCKAY, James D.; NASONOV, Evgeny L. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: The tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis & Rheumatism. 2008, roč. 58, čís. 10, s. 2968–2980. Dostupné online [cit. 2021-12-06]. ISSN 1529-0131. DOI 10.1002/art.23940. (anglicky) 
  18. a b c Arzneistoff-Profile : Basisinformation uber arzneiliche Wirkstoffe. Frankfurt am Main: Govi-Verlag 1 volume (loose-leaf) s. Dostupné online. ISBN 3-7741-9846-2, ISBN 978-3-7741-9846-3. OCLC 8776185 
  19. JONES, G; SEBBA, A; GU, J. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Annals of the Rheumatic Diseases. 2010-1, roč. 69, čís. 1, s. 88–96. PMID 19297346 PMCID: PMC3747519. Dostupné online [cit. 2021-12-06]. ISSN 0003-4967. DOI 10.1136/ard.2008.105197. PMID 19297346. 
  20. KALLEN, Karl-Josef. The role of transsignalling via the agonistic soluble IL-6 receptor in human diseases. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 2002-11-11, roč. 1592, čís. The Molecular Biology of Cytokines, s. 323–343. Dostupné online [cit. 2021-12-06]. ISSN 0167-4889. DOI 10.1016/S0167-4889(02)00325-7. (anglicky) 
  21. Jab hope for rheumatoid arthritis. news.bbc.co.uk. 2008-10-27. Dostupné online [cit. 2021-12-06]. (anglicky) 
  22. Tocilizumab: A Review of its Use in the Management of Rheuma... : Dru…. archive.ph [online]. 2013-01-16 [cit. 2021-12-06]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2013-01-16. 
  23. UPDATE: Roche: FDA Approves Actemra For Rheumatoid Arthritis - WSJ.com. web.archive.org [online]. 2010-01-14 [cit. 2021-12-06]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2010-01-14. 
  24. Australian Drug Evaluation Committee - 263rd meeting recommendations. web.archive.org [online]. 2009-08-20 [cit. 2021-12-06]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2009-08-20. 
  25. Anakinra (Kineret) to be deleted from the PBS: NPS - Better choices, Better health. web.archive.org [online]. 2012-06-03 [cit. 2021-12-06]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2012-06-03. 
  26. Consent to the Distribution of New Medicines - 2009-go6204 - New Zealand Gazette. gazette.govt.nz [online]. [cit. 2021-12-06]. Dostupné online. 
  27. https://pharmac.govt.nz/assets/notification-2013-05-24-pegfilgrastim-and-tocilizumab.pdf
  28. https://pharmac.govt.nz/assets/notification-2014-05-14-tocilizumab.pdf
  29. COWARD, Jermaine; KULBE, Hagen; CHAKRAVARTY, Probir. Interleukin-6 as a therapeutic target in human ovarian cancer. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2011-09-15, roč. 17, čís. 18, s. 6083–6096. PMID 21795409 PMCID: PMC3182554. Dostupné online [cit. 2021-12-06]. ISSN 1078-0432. DOI 10.1158/1078-0432.CCR-11-0945. PMID 21795409. 
  30. a b MILAGRE, C.; GOPINATHAN, G.; EVERITT, G. Adaptive upregulation of EGFR limits attenuation of tumor growth by neutralizing IL-6 antibodies with implications for combined therapy in ovarian cancer. Cancer research. 2015-04-01, roč. 75, čís. 7, s. 1255–1264. PMID 25670170 PMCID: PMC4384986. Dostupné online [cit. 2021-12-06]. ISSN 0008-5472. DOI 10.1158/0008-5472.CAN-14-1801. PMID 25670170. 
  31. MCKEE, Selina. Roche links with UK gov for ground-breaking PAH trial. PharmaTimes [online]. 2016-01-06 [cit. 2021-12-06]. Dostupné online. (anglicky) 
  32. NATIONAL INSTITUTE OF ALLERGY AND INFECTIOUS DISEASES (NIAID). Targeting Inflammation and Alloimmunity in Heart Transplant Recipients With Tocilizumab (RTB-004). [s.l.]: [s.n.] Dostupné online. Submitted: August 21, 2018. 
  33. a b China approves use of Roche drug in battle against coronavirus complications. Reuters. 2020-03-04. Dostupné online [cit. 2021-12-06]. (anglicky) 
  34. Coronavirus, farmaco per curare l’artrite reumatoide efficace su due pazienti con polmonite severa da Covid 19. Il Fatto Quotidiano [online]. 2020-03-09 [cit. 2021-12-06]. Dostupné online. (italsky) 
  35. WANG, Guiqiang. Favipiravir Combined With Tocilizumab in the Treatment of Corona Virus Disease 2019-A Multicenter, Randomized and Controlled Clinical Trial Study. [s.l.]: [s.n.] Dostupné online. Submitted: March 9, 2020. 
  36. 3 patients get better on arthritis drug - English. ANSA.it [online]. 2020-03-13 [cit. 2021-12-06]. Dostupné online. (anglicky) 
  37. Coronavirus, via libera dell'Aifa al farmaco anti-artrite efficace su 3 pazienti e a un antivirale: test in 5 centri. www.ilmessaggero.it [online]. 2020-03-13 [cit. 2021-12-06]. Dostupné online. (italsky) 
  38. LIMITED 2020, Hannah Kuchler in New York and Donato Paolo Mancini in London, Financial Times, Copyright The Financial Times. WHO and Roche launch trials of potential coronavirus treatments. SWI swissinfo.ch [online]. [cit. 2021-12-06]. Dostupné online. (anglicky) 
  39. HUNDT, Melanie A.; DENG, Yanhong; CIARLEGLIO, Maria M. Abnormal Liver Tests in COVID-19: A Retrospective Observational Cohort Study of 1,827 Patients in a Major U.S. Hospital Network. Hepatology. 2020, roč. 72, čís. 4, s. 1169–1176. Dostupné online [cit. 2021-12-06]. ISSN 1527-3350. DOI 10.1002/hep.31487. (anglicky) 
  40. BELLI, Brita. Strong link found between abnormal liver tests and poor COVID-19 outcomes. YaleNews [online]. 2020-08-06 [cit. 2021-12-06]. Dostupné online. (anglicky) 
  41. Roche provides an update on the phase III COVACTA trial of Actemra/RoActemra in hospitalised patients with severe COVID-19 associated pneumonia. www.roche.com [online]. [cit. 2021-12-06]. Dostupné online. (anglicky) 
  42. ALIJOTAS-REIG, Jaume; ESTEVE-VALVERDE, Enrique; BELIZNA, Cristina. Immunomodulatory therapy for the management of severe COVID-19. Beyond the anti-viral therapy: A comprehensive review. Autoimmunity Reviews. 2020-7, roč. 19, čís. 7, s. 102569. PMID 32376394 PMCID: PMC7252146. Dostupné online [cit. 2021-12-06]. ISSN 1568-9972. DOI 10.1016/j.autrev.2020.102569. PMID 32376394. 
  43. STONE, John H.; FRIGAULT, Matthew J.; SERLING-BOYD, Naomi J. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. The New England Journal of Medicine. 2020-10-21, s. NEJMoa2028836. PMID 33085857 PMCID: PMC7646626. Dostupné online [cit. 2021-12-06]. ISSN 0028-4793. DOI 10.1056/NEJMoa2028836. PMID 33085857. 
  44. Rheumatoid arthritis drug appears to help Covid patients in ICU. the Guardian [online]. 2020-11-19 [cit. 2021-12-06]. Dostupné online. (anglicky) 
  45. Initial data shows arthritis drug is effective in treating sickest Covid-19 patients. www.imperial.nhs.uk [online]. [cit. 2021-12-06]. Dostupné online. (anglicky) 
  46. Overview | COVID-19 rapid guideline: managing COVID-19 | Guidance | NICE. www.nice.org.uk [online]. [cit. 2021-12-06]. Dostupné online. 
  47. GROUP, RECOVERY Collaborative; HORBY, Peter W.; PESSOA-AMORIM, Guilherme. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): preliminary results of a randomised, controlled, open-label, platform trial. [s.l.]: [s.n.] Dostupné online. DOI 10.1101/2021.02.11.21249258v1. S. 2021.02.11.21249258. (anglicky) Type: article. 
  48. Arthritis drug tocilizumab cuts deaths from Covid. BBC News. 2021-02-11. Dostupné online [cit. 2021-12-06]. (anglicky) 
  49. KOMAI, Toshihiko; SHODA, Hirofumi; YAMAGUCHI, Kenichi. Neuromyelitis optica spectrum disorder complicated with Sjogren syndrome successfully treated with tocilizumab: A case report. Modern Rheumatology. 2016-03-03, roč. 26, čís. 2, s. 294–296. PMID 24313919. Dostupné online [cit. 2021-12-06]. ISSN 1439-7595. DOI 10.3109/14397595.2013.861333. PMID 24313919. 
  50. Google Scholar. scholar.google.com [online]. [cit. 2021-12-06]. Dostupné online. 
  51. AYZENBERG, Ilya; KLEITER, Ingo; SCHRÖDER, Alexandra. Interleukin 6 Receptor Blockade in Patients With Neuromyelitis Optica Nonresponsive to Anti-CD20 Therapy. JAMA Neurology. 2013-03-01, roč. 70, čís. 3, s. 394–397. Dostupné online [cit. 2021-12-06]. ISSN 2168-6149. DOI 10.1001/jamaneurol.2013.1246. 
  52. ARAKI, Manabu; ARANAMI, Toshimasa; MATSUOKA, Takako. Clinical improvement in a patient with neuromyelitis optica following therapy with the anti-IL-6 receptor monoclonal antibody tocilizumab. Modern Rheumatology. 2013-7, roč. 23, čís. 4, s. 827–831. PMID 22782533 PMCID: PMC3713263. Dostupné online [cit. 2021-12-06]. ISSN 1439-7595. DOI 10.1007/s10165-012-0715-9. PMID 22782533. 
  53. PEREZ-MOREIRAS, Jose V.; GOMEZ-REINO, Juan J.; MANEIRO, Jose R. Efficacy of Tocilizumab in Patients With Moderate-to-Severe Corticosteroid-Resistant Graves Orbitopathy: A Randomized Clinical Trial. American Journal of Ophthalmology. 2018-11-01, roč. 195, s. 181–190. PMID 30081019. Dostupné online [cit. 2021-12-06]. ISSN 0002-9394. DOI 10.1016/j.ajo.2018.07.038. PMID 30081019. (English) 
  54. SÁNCHEZ-BILBAO, Lara; MARTÍNEZ-LÓPEZ, David; REVENGA, Marcelino. Anti-IL-6 Receptor Tocilizumab in Refractory Graves’ Orbitopathy: National Multicenter Observational Study of 48 Patients. Journal of Clinical Medicine. 2020-09, roč. 9, čís. 9, s. 2816. Dostupné online [cit. 2021-12-06]. DOI 10.3390/jcm9092816. (anglicky)