Petasisova reakce

Petasisova reakce (také nazývaná Petasisova-Mannichova reakce boronových kyselin, zkráceně PBM) je vícesložková reakce aminu, karbonylové sloučeniny a vinyl- nebo arylboronové kyseliny za vzniku substituovaných aminů.

Objevil ji v roce 1993 Nicos Petasis jako metodu syntézy geometricky čistého fungicidu naftifinu.^[1][2][3] Při Petasisově reakci slouží vinylová skupina boronové kyseliny jako nukleofil. Ve srovnání s ostatními způsoby přípravy allylaminů Petasisova reakce umožňuje použití většího počtu různých aminů a boronových kyselin jako výchozích látek, navíc nevyžaduje bezvodé nebo inertní prostředí. Je vhodná na přípravu α-aminokyselin, využívá se v kombinatorní chemii a při vývoji léčiv.^[4][5][6][7]

Mechanismus

Mechanismus Petasisovy reakce není zcela jasný, neví se, který meziprodukt slouží jako elektrofil. Petasis předpokládal, že při reakci se vytváří komplexní rovnováha mezi třemi výchozími látkami a řadou různých meziproduktů, přičemž konečný produkt vzniká nevratnou tvorbou vazby C-C, která určuje rychlost reakce. Kondenzací aminu 1 s karbonylovou sloučeninou 2 se vytváří poloaminal 4, který je v rovnováze s iminiovým iontem 3 a aminalem 5. Boronová kyselina 6 reaguje s poloaminalem na meziprodukt 7 a aminalem na 8, čímž se znovu vytvoří elektrofilní iminiový ion 3, v tomto případě společně s nukleofilním boronátem. Nejsou žádné důkazy, že by boronová kyselina reagovala přímo s iminiem: Kromě nutnosti použití kyseliny k tvorbě dostatečného množství iminiových solí bylo také zjištěno, že vinylboronové kyseliny nereagují dobře s předem vytvořenými iminiovými solemi (jako je Eschenmoserova sůl). Následuje nevratná tvorba vazby C-C bond migrací mezi 3 a 3', čímž za odštěpení boronové kyseliny vznikne konečný produkt 9. Ke konečnému produktu vedou všechny meziprodukty, protože reakce 3 a 3' je nevratná, čímž se rovnováha celého systému posouvá směrem k produktu.^[8]

Ke zkoumání mechanismu Petasisovy reakce byly provedeny studie založené na teorii funkcionálu hustoty. Pomocí reakce kyseliny glyoxalové, dimethylaminu a kyseliny fenylboronové bylo zjištěno, že migrace substituentu boronové kyseliny (zde fenylu) „átového komplexu“ A je doprovázena energetickou bariérou okolo 40 kJ/mol a vznikem pětičlenného přechodného stavu B.^[9]

T. K. Hansen se spolupracovníky potvrdil tvorbu kvartérních boronových solí během reakce, zjistil, že za nepřítomnosti aminu dochází po přidání kyseliny glyoxalové do roztoku kyseliny fenylboronové k přesunu ¹¹B, což je pravděpodobně způsobeno vznikem na elektrony bohatých boronátů.^[10]

Provedení

Petasisova reakce probíhá za mírných podmínek, bez použití silných kyselin či zásad nebo kovů. Amin se smíchá s karbonylovým substrátem, za použití dioxanu nebo toluenu jako rozpouštědla, a reakce se nechá běžet 10 minut při 90 °C. Následně se k reakční směsi přidá boronová kyselina a po dalších 30 minutách při 90 °C nebo několika hodinách za 25 °C se vytvoří konečný produkt. Při syntéze α-aminokyselin se α-ketokyselina, jako je například kyselina glyoxalová nebo pyrohroznová, v ethanolu, toluenu nebo dichlormethanu smíchá s aminem a vinylboronovou kyselinou při 25 až 50 °C a reakce trvá 12 až 48 h, přičemž se vytvoří příslušná β,γ-nenasycená sloučenina.^[1]

Jednou z nejpřitažlivějších vlastností Petasisovy reakce je použití boronových kyselin jako zdrojů nukleofilů. Na rozdíl od většiny vinylových sloučenin jsou vinylboronové kyseliny stabilní vůči vzduchu a vodě a mohou být odstraněny jednoduchou extrakcí. Mnoho derivátů boronových kyselin je snadných na přípravu a díky objevu Suzukiovy reakce je mnoho z nich komerčně dostupných. Boronové kyseliny lze získat hydroborací koncových alkynů katecholboranem.^[1]

Byly popsány i jiné způsoby syntézy organoboronových kyselin.^[11][12]

Rozsah a využití

Do Petasisovy reakce lze zapojit mnoho různých funkčních skupin, jako jsou například alkoholy, karboxylové kyseliny a aminy. K substrátům použitelným za daných reakčních podmínek patří vinylboronátové a arylboronátové estery a draselné organotrifluorboritany.^[13][14][15]

Místo sekundárních aminů lze také použít řadu podobných sloučenin, jako jsou aromatické aminy, hydraziny, hydroxylaminy, sulfonamidy a indoly.^{[16][17][18][19]}

Syntéza allylaminů

Petasis navrhl, že vinylboronové kyseliny mohou reagovat s adukty sekundárních aminů a paraformaldehydu za vzniku terciárních allylaminů. Geometrie dvojné vazby boronové kyseliny zůstává u produktu plně zachována. Následující reakce má výtěžnost 96 %:^[1]

Tato reakce byla použita k přípravě povrchového antimykotika naftifinu, v jednom kroku s 82% výtěžností. Jinými sloučeninami s podobnou strukturou jsou terbinafin a NB598.^[1]

Syntéza aminokyselin

β,γ-nenasycené N-substituované aminokyseliny lze připravit kondenzacemi boronových kyselin, boronátů nebo boronových esterů s aminy a glyoxalovými kyselinami. Výtěžnosti obvykle bývají mezi 60 a 80  a lze použít velké množství různých polárních i nepolárních rozpouštědel (nejčastější jsou dichlormethan (DCM) a methanol (MeOH). Aminokyseliny bez N-substituentů lze připravit za použití tritylaminu nebo bis-(4-methoxyfenyl)methylaminu a odstraněním chránicí skupiny za přítomnosti kyseliny.^[2] Použití vysoce polárních protických rozpouštědel, jako je hexafluorisopropylalkohol (HFIP) může vést ke kratší reakční době i vyšším výtěžkům. Reakce methanolu může být též urychlena pomocí mikrovlnného záření.^[20]

Mimo vinylboronových kyselin lze také použít arylboronové kyseliny a heterocyklické deriváty. Substráty zde mohou být například thienylové, pyridylové, furylové, benzofuranylové, 1-naftylové a arylové sloučeniny obsahující substituenty dodávající i odtahující elektrony.^[13]

Antiagregans klopidogrel je možné připravit v racemické podobě v dvoukrokovém postupu zahrnujícím Petasisovu reakci. Kysele katalyzovaná esterifikace následovaná vícesložkovou párovací reakcí vede ke vzniku klopidogrelu s celkovou výtěžností 44 %.^[21]

Petasisova reakce je vysoce stereoselektivní, jestliže je jako substrát použit chirální amin či aldehyd. Při smíchání některých chirálních aminů, například (S)-2-fenylglycinolu, s α-ketokyselinami a vinylboronovými kyselinami za pokojové teploty vzniká jediný diastereomer allylaminu. Enantiomerní čistoty lze dosáhnout hydrogenací takovéhoto produktu. Při reakci s (S)-2-fenylglycinolem se tvoří (R)-2-fenylglycinol s 76% výtěžností.^[1]

Neobvyklé syntézy karboxylových kyselin

Mimo aminokyseliny lze Petasisovy borono-Mannichovy reakce použít také na přípravu karboxylových kyselin, i když jde o neobvyklý postup. Bylo popsáno využití N-substituovaných indolů jako ekvivalentů aminů. Mechanismus začíná nukleofilním atakem na pozici 3 N-substituovaného indolu na elektrofilní aldehyd, po němž následuje tvorba „átového komplexu“ 1 reakcí boronové kyseliny s karboxylovou kyselinou. Meziprodukt je poté dehydratován a poté dochází k přesunu boronáto-alkylové skupiny za vzniku karboxylové kyseliny. Výtěžnosti se pohybují mezi 40 a 70 %. Je možné použít řadu různých boronových kyselin, použití vinylboronových však popsáno nebylo. Indoly nesubstituované na dusíkových atomech reagují za běžných reakčních podmínek pomalu, což podporuje níže uvedený mechanismus.^[19]

Jako náhrady aminových nukleofilů lze v Petasisových reakcích využít též terciární aromatické aminy. Mechanismus je podobný jako u N-substituovaných indolů. Reakce probíhá za tvrdých podmínek (24hodinového refluxu v 1,4-dioxanu), ale výtěžnost karboxylové kyseliny je poměrně dobrá (41 až 54 %), přičemž při použití α-ketokyselin místo kyseliny glyoxalové se nesnižuje.

Podobnou funkci jako terciární aromatické aminy mohou mít rovněž 1,3,5-trioxygenované deriváty benzenu.

Syntéza derivátů iminodikarboxylových kyselin

Jako dusíkaté nukleofily mohou být aminokyseliny použity na přípravu derivátů iminodikarboxylových kyselin. Při těchto reakcích se obvykle dosahuje vysoké diastereoselektivity a nově vytvořená stereocentra mívají většinou stejné konfigurace jako použité aminokyseliny. Reakce dobře probíhá v polárních rozpouštědlech, jako jsou voda a ethanol. Jako dusíkaté nukleofily lze použít rovněž peptidy, které nemají navázané chránicí skupiny na koncové dusíky. Petasis se svými spolupracovníky připravil inhibitor acetylcholinesterázy enalaprilat.^[8]

Syntéza peptidomimetických heterocyklů

Pomocí diaminů lze PBM reakcemi vytvořit heterocykly o řadě různých struktur, například piperazinony, benzopiperazinony and benzodiazepinony. Do syntézy jsou často zapojeny laktamizační reakce, často v silně kyselém prostředí.^[8]

Syntéza aminoalkoholů

Když se jako substrát při syntéze β-aminoalkoholů použije α-hydroxyaldehyd, vzniká jediný diastereomer. Reakce vytváří výhradně anti-produkty, což bylo potvrzeno ¹H NMR spektroskopie. Produkt nepodléhá racemizaci a při zapojení enantiomerně čistých α-hydroxyaldehydů nelze očekávat významný enantiomerní přebytek. Boronová kyselina pravděpodobně nejprve reaguje s chirálním hydroxylem, čímž vznikne nukleofilní alkenylboronát, následně dojde k vnitromolekulární migraci alkenylové skupiny na elektrofilní iminiový uhlík, která způsobí nevratnou tvorbu vazby C-C. Při použití enantiomerně čistých glyceraldehydů vzniká příslušný 3-amino-1,2-diol s 70% výtěžností a více než 99% enantiomerním přebytkem.^[3]

Diastereoselektivita se utváří reakcí stabilnější (a reaktivnější) konformace átového komplexu, u něhož je menší 1,3-allylové napětí.^[22][23][24]

Pomocí dihydroxyacetonu, používaného jako neobvyklý ekvivalent aldehydu, byla Petasisovou reakcí získána základní struktura imunosupresiva FTY720 se 40% výtěžkem. Výsledný produkt se tvoří jednokrokovým odstraněním benzylové skupiny a hydrogenací dvojné vazby C-C.^[25]

Syntéza aminopolyolů a aminosacharidů

Petasis popsal využití nechráněných sacharidů jako karbonylových složek PBM reakcí. Používají se jako ekvivalenty α-hydroxyaldehydů, které již mají vytvořenou chiralitu. Použít se dá velký počet různých sacharidů i dusíkatých nukleofilů (například aminokyselin). Aminopolyolové produkty lze poté zapojit do dalších reakcí a získat z nich aminosacharidy. Petasis použil tuto variantu na přípravu manosaminu z D-arabinózy.^[8]

Využití v enantioselektivní syntéze

Chirální aminové nukleofily

Jsou-li v Petasisových reakcích použity chirální aminy, tak je stereochemie produktů závislá na chiralitě aminu a dobré diastereoselektivity se dosahuje i bez zapojení objemných chirálních skupin. Chirální benzylaminy,^[26] 2-substituované pyrrolidiny^[27] a 5-substituované 2-morfolinony^[28][29] vytvářejí dobré diastereomerní přebytky za různých podmínek.

Chirální N-acyliminiové ionty

Chirální N-acyliminiové reaktanty se obvykle připravují in situ dehydratací cyklických poloaminalů. Mají chirální hydroxylové skupiny v blízkosti iminiových uhlíků; s boronovými kyselinami tyto chirální hydroxyly reagují za vzniku chirálních boronátů s vysokou elektronovou hustotu, poté následuje stranově selektivní mezimolekulární boronáto-vinylový/arylový přenos na iminiový uhlík. Reakce se vyznačuje vysokou diastereoselektivitou, hlavním mechanismem je cis-boronátový arylový/vinylový přenos. Hydroxypyrrolidiny^[30] a hydroxy-γ- a δ-laktamy^[31] reagují velmi diastereoselektivně, ovšem vyžadují použití vinyl- nebo arylboronových kyselin bohatých na elektrony.

R. A. Batey využil vysokou diastereoselektivitu této reakce k přípravě (±)-6-deoxykastanosperminu v sedmi krocích, s využitím vinylboronového esteru, za celkové výtěžnosti 32 %. Acyklický prekurzor deoxykastanosperminu (A) byl získán kondenzací vinylboronového esteru 1 s hydroxypyrrolidinem chráněným karboxybenzylovou skupinou (Cbz) v PBM reakci, po níž následovala dihydroxylace a ochrana terc-butyldimethylsilylem (TBS). Poté proběhla vnitromolekulární cyklizace přes tvorbu iminu a redukci, po odstranění TBS se vytvořil (±)-6-deoxykastanospermin.^[32]

Katalýza thiomočovinou

Y. Takemoto se svými spolupracovníky popsal enantioselektivní reakci Petasisova typu vedoucí k přeměně chinolinů na odpovídající chirální 1,2-dihydrochinoliny pomocí alkenylboronových kyselin a katalyzátorů tvořených chirálními deriváty thiomočoviny. Výtěžnosti se pohybují od 59 do 78 % a enantioselektivity mezi 82 a 96 %.^[33]

Takemoto také pozoroval, že je nezbytné přidání chlormravenčanů jako elektrofilních aktivátorů, bez kterých by reakce neproběhla; katalyzátorem musí být 1,2-aminoalkohol, aby byla dosažena stereoselektivita. Tato zjištění byla vysvětlena tím, že chlormravenčany reagují s chinolinovými atomy dusíku, čímž se tvoří N-acylované chinoliniové meziprodukty B, které jsou dále aktivované elektrofilními chirálními močovinami. 1,2-aminoalkoholy vytváří cheláty s alkenylboronovými kyselinami; tato chelatace řídí stereochemii produktu.^[33]

Chirální bifenoly

Schaus a Lou provedli následující reakci, ve které reagují chirální α-aminokyseliny ve směsích alkenyldiethylboronátů, sekundárních aminů, glyoxalátů a chirálních bifenolů v toluenu:^[34]

V této reakci je možné použít velké množství různých funkčních skupin, a to na alkenylboronátech i na sekundárních aminech: elektronová hustota na substrátu nemá vliv na výtěžnost a enantioselektivitu a stericky zatížené substráty (jako jsou dialkylované alkenylboronáty a aminy obsahující α-stereocentra) snižují enantioselektivitu jen málo. Rychlost reakce je v každém případě jiná.^[34]

Za popsaných podmínek boronové kyseliny neposkytují žádnou enantioselektivitu a používají se molekulová síta. I když autoři nezdůvodňují jejich použití, tak se předpokládá, že zachytávají vodu a brání rozkladu alkenyldiethylboronátů na příslušné boronové kyseliny. Katalyzátor lze obnovit a znovu použít beze změny výtěžnosti či enantioselektivity.^[34]

Později byly propojeny oba postupy (chirální thiomočovinové katalyzátory a chirální bifenoly) s jediným katalyzátorem, tento katalytický systém byl jako první schopen provést enantioselektivní Petasisovu reakci salicylaldehydů, cyklických sekundárních aminů a aryl- nebo alkenylboronových kyselin:^[35]

Petasisova reakce byla také použita k rychlému získání multifunkčního základu pro divergentní syntézu. Reaktanty byly laktol kyseliny L-mléčné, aceton, methylester l-fenylalaninu a boronová kyselina. Reakce probíhala v ethanolu za pokojové teploty, vytvořil se anti-1,2-aminoalkohol s diastereomerním přebytkem 9 %.^[36]

(c) V8rik from en.wikipedia.org, CC BY-SA 3.0

Nepodařilo se tímto postupem připravit syn-1,2-aminoalkohol. V jiné práci byla popsána příprava syn-aminoalkoholu níže zobrazenou reakcí, využívající chirální dibrombifenolový katalyzátor:^[37]

I když tato reakce vytváří syn-produkt v převaze oproti anti-produktu (v poměru 1,5:1 až 7,5:1), tak je množství využitelných substrátů malé a diastereoselektivita závisí na stereogenních centrech použitých aminů.^[37]

Využití v totálních syntézách

J.-M. Beau připravil dihydropyranové jádro kongenerů zanamiviru spojením PBM reakce a posloupnosti cyklizačních reakcí řízené železitými ionty. Chirální α-hydroxyaldehyd 2, diallylamin a dimethylketalem chráněná boronová kyselina 1 vytvořily acyklický aminoalkohol 3, z něhož poté cyklizací vznikl bicyklický dihydropyran 4. Po selektivním otevírání oxazolinové části cyklu tohoto meziproduktu následovala reakce s vodou nebo trimethylsilylazidem za tvorby produktů se strukturami podobnými zanamiviru.^[38]

Skupina vedená C.-H. Wongem připravila kyselinu N-acetylneuraminovou PBM reakcí následovanou [3+2] cykloadicí nitronu. Vinylboronová kyselina reagovala s L-arabinózou 1 a bis(4-methoxyfenyl)methanaminem 2 za vzniku allylaminu 3. Poté následovala dipolární cykloadice, zásaditě katalyzované štěpení vazby N-O a hydrolýza.^[39]

Odkazy

Související články

• Mannichova reakce
• Reduktivní aminace
• Suzukiova reakce

Externí odkazy

• Obrázky, zvuky či videa k tématu Petasisova reakce na Wikimedia Commons

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Petasis reaction na anglické Wikipedii.